低滲透壓多尿症患者的結構化診斷策略

會議／場次： ENDO 2026／MTP04
短講： MTP04-JOINT｜A Structured Diagnostic Approach to the Patient with Hypotonic Polyuria
講者： Beatriz Santana Soares, MD, PhD; and Juliana Beaudette Drummond, MD, PhD

整理稿

臨床目標與低滲透壓多尿症之定義

低滲透壓多尿症（hypotonic polyuria）在臨床評估上極具挑戰性。本次演講設定三個核心實務目標：

精準鑑別三大主要病因：精氨酸血管壓素缺乏症（arginine vasopressin deficiency, AVP-D）、精氨酸血管壓素抗性（arginine vasopressin resistance, AVP-R）以及原發性多飲（primary polydipsia, PP）。
應用階層化診斷流程：從基礎實驗室數據出發，精準判斷何時及如何執行動態刺激試驗（dynamic stimulation testing）。
認識新型臨床概率評分（clinical probability score）：理解其臨床應用情境、定位與當前限制。

低滲透壓多尿症的標準定義為：每日尿量超過 3 L（或每日每公斤體重 > 40–50 mL/kg/24h），且尿液滲透壓（urine osmolality, UOsm）< 300 mOsm/kg。此界限值具有極佳的診斷特異性；但在臨床實務中，若為了提升敏感度（特別是針對部分型／partial forms 的患者），亦可採用 < 600–800 mOsm/kg 作為門檻。

（Slide 6/7 延伸補充：低滲透壓多尿症之診斷標準與三大鑑別診斷分類引用自 Arima H. et al. J Clin Endocrinol Metab 2022 及 Atila C. et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2022 之專家共識。）

疾病命名法之重要變更

近年內分泌學界推動將舊稱「中樞性尿崩症」（central diabetes insipidus, CDI）更名為 AVP 缺乏症（AVP-D），將「腎因性尿崩症」（nephrogenic diabetes insipidus, NDI）更名為 AVP 抗性（AVP-R）。

這項更名獲得廣泛支持，主因在於舊有名稱中的 "diabetes" 常導致內分泌科以外的醫護人員及患者與糖尿病（diabetes mellitus, DM）混淆。近期問卷調查顯示，超過 80% 的患者不僅支持移除舊名稱，且表示舊名稱曾在求醫過程中造成困擾。

更重要的是，精準鑑別診斷直接關乎臨床安全：

若將原發性多飲（PP）誤診為 AVP-D 並給予 desmopressin 治療，會引發嚴重的低血鈉症（hyponatremia）。
若漏診 AVP-D，則會導致患者持續嚴重脫水、高血鈉症（hypernatremia）及相關神經學併發症。

病例一：典型多尿與多飲表現

一名 32 歲女性，因持續 2 年的漸進性口渴、多尿、疲倦與失眠轉診至內分泌科門診。

病史：無頭部外傷史，無垂體手術史，目前未服用任何藥物。
症狀：顯著多飲、頻繁夜間飲水，夜尿（nocturia）每晚達 3 至 4 次。
理學檢查：生命徵象正常（血壓與心率正常），水分狀態良好，體重 72.5 kg。
基礎尿液檢查：24 小時尿量達 9,500 mL（約 10 L/24h），低尿比重，尿滲透壓為 48 mOsm/kg。

患者的尿滲透壓（48 mOsm/kg）遠低於 300 mOsm/kg，低滲透壓多尿症之診斷明確確立。

基礎實驗室檢查與傳統禁水試驗的限制

確診低滲透壓多尿症後，最佳的下一個診斷步驟是檢驗基礎血液數據，包括電解質（血鈉、血鉀、總鈣）、血漿滲透壓、腎功能、血糖以及 Copeptin。基礎數據能立即顯著改變診斷的先驗概率（prior probability）。

檢驗項目	病例一結果	參考正常範圍
血鈉（Serum Na⁺）	145, 142, 143 mmol/L	135–145 mmol/L
血漿滲透壓（Plasma Osmolality）	298, 292 mOsm/kg	275–295 mOsm/kg
血糖（Glucose）	78 mg/dL (4.3 mmol/L)	70–100 mg/dL (3.9–5.6 mmol/L)
血鈣（Ca⁺⁺）	9.1 mg/dL (2.3 mmol/L)	8.5–10.2 mg/dL (2.1–2.55 mmol/L)
血鉀（K⁺）	4.2 mmol/L	3.5–5.1 mmol/L
肌酸酐（Creatinine）	0.8 mg/dL (70.7 µmol/L)	0.6–1.2 mg/dL (53–106 µmol/L)
血漿 Copeptin	無法檢驗（Not Available）	—

患者呈現偏高界限的血鈉（145 mmol/L）與偏高的血漿滲透壓（298 mOsm/kg），這使得原發性多飲（PP）的可能性大幅降低；但由於當時臨床無法取得 Copeptin 檢測，仍需要進一步的確認試驗。

傳統禁水試驗（Water Deprivation Test, WDT）之過程與判讀

禁水試驗極為耗時、對患者負擔大，且必須在具備經驗豐富團隊的專科中心執行。病例一接受了 5 小時禁水試驗，結果如下：

基礎狀態：血鈉 140 mmol/L，尿滲透壓 82 mOsm/kg。
禁水 5 小時後：血鈉上升至 150 mmol/L（提供充分的高滲透壓刺激），但尿滲透壓僅微幅升至 163 mOsm/kg（持續呈現極低狀態）。
給予 desmopressin 2 小時後：尿滲透壓大幅上升至 512 mOsm/kg（增加 214%）。

診斷結論：完全性 AVP 缺乏症（Complete AVP Deficiency, AVP-D）。

傳統禁水試驗的灰色地帶與盲點

傳統禁水試驗的判讀標準如下：

脫水後尿滲透壓 (mOsm/kg)	給予 `desmopressin` 後尿滲透壓增加幅度	傳統診斷判讀
< 300	> 50%	完全性 AVP 缺乏症（Complete AVP-D）
< 300	< 50%	完全性 AVP 抗性（Complete AVP-R）
300–800	< 9%	原發性多飲（PP） vs. 部分性 AVP 抗性
300–800	> 9%	原發性多飲（PP） vs. 部分性 AVP 缺乏症
> 800 (實務上 >600–800)	—	原發性多飲（PP）

（Slide 30 延伸補充：禁水試驗判讀標準引用自 Miller M. et al. Ann Intern Med 1970；Fenske W. et al. N Engl J Med 2018 及 Pedrosa W. & Drummond J. et al. Endocr Pract 2018。）

傳統切點的重大缺陷：

缺乏前瞻性驗證：區分部分型 AVP-D 與 PP 的「9% 尿滲透壓增加」切點，源自 1970 年 Miller 等人僅包含 36 名患者的單一研究，從未經過前瞻性驗證。
高誤診率：講者團隊於 2018 年發表的單中心回顧性研究（Pedrosa W. & Drummond J. et al. Endocr Pract 2018）分析了 52 名多尿多飲症候群患者，結果顯示在確診為原發性多飲（PP）的 cohort 中，高達 35%（8/23）的 PP 患者在給予 desmopressin 後，尿滲透壓增加幅度仍超越 9%。
生理學原因：PP 患者長期大量飲水會造成腎髓質洗壓（medullary washout）；此外，禁水試驗往往在內源性 AVP 達到最大刺激前就因時間或安全因素終止。因此，間接試驗在此灰色地帶（300–800 mOsm/kg）經常失效。

Copeptin 的角色與刺激試驗：高滲透壓食鹽水與精氨酸試驗

Copeptin 是 preprovasopressin 分子的 C 端末端片段，與 AVP 以等莫耳數（equimolar amounts）分泌。相較於 AVP 本身，Copeptin 體外穩定度高、半衰期較長且容易測定。

單次基礎 Copeptin 的診斷價值

在特定極端情況下，單次基礎 Copeptin 即可確立診斷：

基礎 Copeptin > 21.4 pmol/L：強烈支持 AVP 抗性（AVP-R），鑑別 AVP-R 與其他低滲透壓多尿症的敏感度與特異度均達 100%。

為什麼不能在禁水試驗結束時測量 Copeptin？

臨床研究顯示，在禁水試驗終點加測 Copeptin 的診斷準確度極差：

單純傳統禁水試驗的診斷準確度為 76.6% (95% CI: 68.9–83.2)。
禁水試驗加上 Copeptin 檢測後，整體準確度反而大幅降至 44% (95% CI: 35.7–52.5)。
原因：問題不在於生物標記（biomarker），而在於刺激不夠強。PP 患者在禁水試驗中極少能達到足夠高的血鈉與滲透壓，無法有效誘發內源性 Copeptin 分泌。CODDI 研究（Trimpou P. et al. Clin Endocrinol 2024）指出，雖然禁水後 Copeptin < 4 pmol/L 對 PP 具特異性，但只有不到 30% 的 PP 患者能達到足夠刺激的閾值。

經驗證的 Copeptin 動態刺激試驗

1. 高滲透壓食鹽水刺激試驗（Hypertonic Saline Stimulation Test）— 金標準

原理與 Protocol：持續靜脈輸注 3% 高滲透壓食鹽水，每 30 分鐘監測一次血鈉，直到血鈉 > 147 mmol/L 時採血檢測 Copeptin，隨即停止輸注並給予水分或 5% 葡萄糖水矯正高血鈉。
診斷標準：刺激後 Copeptin 切點為 4.9 pmol/L（> 4.9 pmol/L 支持 PP，≤ 4.9 pmol/L 支持 AVP-D）。
診斷準確度：高達 96.5%，顯著優於傳統禁水試驗。
安全性與耐受性：雖然故意誘發高血鈉會讓醫師緊張，但在受控環境下非常安全。CARGOx 試驗（158 名患者）中，未發生任何嚴重不良事件（no severe adverse events），血鈉過度刺激率 < 1%。常見症狀如眩暈（68%）、頭痛（67%）與不適感（69%）均為輕度至中度，且僅局限於輸注期間。患者離開醫院時均已恢復正常血鈉。

2. 精氨酸刺激試驗（Arginine Stimulation Test）— 實務替代方案

原理與 Protocol：非滲透壓刺激試驗。輸注 21% L-arginine（0.5 g/kg，最大劑量 30 g）達 30 分鐘，並於 60 分鐘時採血檢測血漿 Copeptin。
診斷標準：刺激後 Copeptin 切點為 3.8 pmol/L（在綜合流程中，≤ 3.8 pmol/L 支持 AVP-D，> 5.2 pmol/L 支持 PP）。
診斷準確度：約 74.4%（準確度低於高滲透壓食鹽水試驗）。
優勢與耐受性：不誘發高血鈉，安全性高，特別適用於合併嚴重心臟衰竭、控制不良的高血壓或肝硬化等無法給予高滲透壓食鹽水的患者。副作用顯著減少（眩暈 26% vs. 47%；頭痛 37% vs. 59%；不適感 32% vs. 51%），整體症狀負擔減半，72% 的患者偏好精氨酸試驗。

蝶鞍部磁振造影（MRI）之診斷價值與局限

所有疑診 AVP-D 的患者均應接受蝶鞍部（sella）MRI 檢查。

病例一之 MRI 影像結果

病例一接受 MRI 檢查顯示：垂體柄增厚（pituitary stalk thickening）、後葉高訊號消失（absent posterior pituitary bright spot），以及鞍上局部對比劑增強（focal suprasellar enhancement）。最終確診為漏斗部-神經垂體炎（Infundibulo-neurohypophysitis）。

（Slide 53 延伸補充：病例一後續亦接受了動態刺激試驗研究，靜脈高滲透壓食鹽水刺激後 Copeptin 為 0.8 pmol/L［血鈉 150 mmol/L, 血漿滲透壓 310 mOsm/kg］，精氨酸刺激後 Copeptin 為 1.2 pmol/L［血鈉 144 mmol/L, 血漿滲透壓 298 mOsm/kg］，均顯著低於相應診斷切點，再次確立完全性 AVP 缺乏症之診斷。）

MRI Findings 在 CODDI 與 CARGOx 研究中的數據與限制

（Slide 52 延伸補充：摘錄自 CODDI 與 CARGOx 研究之 MRI 影像數據比較：）

MRI 影像特徵	CODDI 試驗 (AVP-D vs. PP)	CARGOx 試驗 (AVP-D vs. PP)	臨床意義與限制
垂體後葉高訊號消失 (Absent bright spot)	AVP-D: 33/47 (70%) PP: 14/36 (39%)	AVP-D: 43/64 (68%) PP: 6/44 (14%)	缺乏特異度與敏感度：約 30% 的 AVP-D 患者仍保有高訊號；且高達 14–39% 的 PP 患者亦可能觀察不到高訊號。
垂體柄增厚 (Enlarged / Thickened stalk)	AVP-D: 9/52 (17%) PP: 1/39 (3%)	AVP-D: 13/64 (20%) PP: 2/44 (5%)	特異性高，但敏感度低：僅約 17–20% 的 AVP-D 患者出現垂體柄增厚。

因此，解讀 MRI 結果時必須極為審慎，不能單憑垂體後葉高訊號的存在與否直接排除或確立 AVP-D。

病例二：席漢氏綜合徵後之多尿與心理精神症狀

一名 34 歲女性，因疑診 AVP-D 轉診至門診。

既往病史：剖腹產後 6 個月確診為席漢氏綜合徵（Sheehan's syndrome），證實有合併性垂體前葉激素缺乏症（combined anterior pituitary hormone deficiency），目前接受激素替代治療。另有精神疾病史，每日口服 sertraline 治療。
症狀：多尿（約 4 L/day）與多飲（約 5 L/day）呈隱驟起病（insidious onset），夜尿 2 次/晚（夜間飲水 < 1 L）。
理學檢查：無姿勢性低血壓，心率與血壓正常，（Slide 55 延伸補充：身高 157 cm），BMI 24.8 kg/m²，體重 61.1 kg，水分狀態良好。

鑑別診斷困境與精神病理學（Psychopathology）之迷思

本病例存在臨床矛盾：合併垂體前葉功能不全支持 AVP-D（雖然在席漢氏綜合徵中，僅有不到 5% 的患者會併發 AVP-D）；但精神疾病史與隱驟起病傳統上則指向原發性多飲（PP）。

講者團隊與 Mirjam Christ-Crain 教授團隊合作研究（Atila C. et al. Eur J Endocrinol 2024）指出：精神病理特徵並非原發性多飲（PP）所獨有，在 AVP-D 患者中同樣非常普遍。

（Slide 61 延伸補充：Atila C. et al. Eur J Endocrinol 2024 研究數據顯示，AVP-D 患者［n=39］、PP 患者［n=28］與健康對照組［HC, n=18］相比：精神疾病確診率在 AVP-D 為 13%［5/39］，PP 為 14%［4/28］；抗憂鬱劑使用率在 AVP-D 為 10%［4/39］，PP 為 32%［9/28］；焦慮症診斷率在 AVP-D 為 5%［2/39］，PP 為 14%［4/28］。使用標準化量表評估發現，AVP-D 患者同樣表現出高水平的焦慮、述情障礙［alexithymia，難以辨識與表達情緒］及憂鬱症狀，且兩組患者的心理健康生活品質［QoL］均顯著低於健康對照組。）

病例二之基礎檢查與 MRI

檢驗項目	病例二結果	參考正常範圍
血鈉（Plasma Na⁺）	141 mmol/L	135–145 mmol/L
血鉀（Plasma K⁺）	3.7 mmol/L	3.5–5.1 mmol/L
血糖（Glucose）	73 mg/dL (4.1 mmol/L)	70–100 mg/dL (3.9–5.6 mmol/L)
肌酸酐（Creatinine）	1.02 mg/dL (90 µmol/L)	0.6–1.2 mg/dL (53–106.1 µmol/L)
總鈣（Total Calcium）	8.8 mg/dL (2.2 mmol/L)	8.5–10.2 mg/dL (2.1–2.55 mmol/L)
皮質醇（Cortisol）	0.7 µg/dL (19.3 nmol/L)	5–20 µg/dL (138–552 nmol/L)
游離甲狀腺素（Free T4）	1.07 ng/dL (13.8 pmol/L)	1.05–1.56 ng/dL (13.5–20.1 pmol/L)
泌乳素（Prolactin）	4.8 ng/mL (102.1 mIU/L)	2.8–18 ng/mL (59.6–383 mIU/L)
IGF-1	36 ng/mL (4.7 nmol/L)	71–234 ng/mL (9.3–30.6 nmol/L)
24小時尿量	3,700 mL (60.5 mL/kg/24h)	< 3,000 mL
24小時尿滲透壓	155 mOsm/kg	300–900 mOsm/kg

MRI 檢查顯示：部分空蝶鞍（partial empty sella）、垂體體積縮小，但垂體後葉 T1 高訊號完好保留（preserved posterior pituitary T1 hyperintensity）。

新型 AVP 缺乏臨床概率評分

為減少患者接受複雜動態試驗的需求，Mirjam Christ-Crain 團隊與國際多中心合作開發了 AVP-D 臨床概率評分（AVP-D Clinical Probability Score）（Atila C. et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2025）。

評分開發與驗證 Cohorts

開發隊列（Development Cohort）：CODDI 試驗（n=141：59 例 AVP-D，82 例 PP）。
驗證隊列（Validation Cohort）：CARGOx 試驗（n=158：69 例 AVP-D，89 例 PP）。
註：該評分排除 AVP 抗性（AVP-R）患者，因此不適用於 AVP-R 之評估。

評分公式與算項架構

$\text{AVP-D Probability Score} = \frac{\text{血鈉 (mEq/L)} \times \text{血漿滲透壓 (mOsm/kg)}}{100} - 50 \text{（若基礎 Copeptin } > 4.9\text{ pmol/L）} + \text{臨床特徵得分}$

（Slide 78 延伸補充：詳細臨床特徵配分項目如下：）

垂體前葉功能不全病史：+50 分
垂體手術史：+50 分
突發性起病（Sudden onset）：+20 分
夜尿（Nocturia）：每晚 2 次加 +10 分；每晚 $\ge$ 3 次加 +20 分
夜間飲水（Nighttime drinking） > 1 L：+30 分

病例二之概率評分實際計算

病例二於禁水 2 小時後採集基礎檢體：

血鈉 = 137 mmol/L，血漿滲透壓 = 283 mOsm/kg。
基礎 Copeptin = 2.1 pmol/L（ $\le$ 4.9 pmol/L，無扣分）。
臨床加分：垂體前葉功能不全（+50 分） + 夜尿 2 次/晚（+10 分） = +60 分。

$\text{計算過程}：\frac{137 \times 283}{100} + 60 = 387.21 + 60 = \mathbf{447 \text{ 分}}$

評分切點與診斷效能

評分版本	最佳整體切點 (Overall Best Cutoff)	高敏感度切點 (High Sensitivity Cutoff)	高特異度切點 (High Specificity Cutoff)	診斷表現 (AUC)
包含 Copeptin	441 分	415 分 (敏感度 93–95%)	461 分 (特異度 93–95%)	Dev: 94% Val: 91%
無 Copeptin	447 分	429 分 (敏感度 92–95%)	461 分 (特異度 92–95%)	Dev: 91% Val: 84%

評分應用解讀：

評分 < 415 分（無 Copeptin 時 < 429 分）：極強烈支持原發性多飲（PP）。
評分 > 461 分：極強烈支持 AVP 缺乏症（AVP-D）。
評分介於 415 至 461 分之間：屬於不確定灰色地帶，仍必須進行動態刺激試驗。
病例二得分為 447 分，落在灰色地帶，因此接受了高滲透壓食鹽水刺激試驗。

病例二之追蹤與最終診斷

病例二接受高滲透壓食鹽水刺激試驗後：

刺激後血鈉達到 150 mmol/L。
刺激後血漿 Copeptin 上升至 5.5 pmol/L（> 4.9 pmol/L，支持 PP）。
最終診斷：原發性多飲（PP）。
處置與預後：接受行為療法（behavioral therapy），指導逐漸減少液體攝取（特別是夜間飲水）。6 個月後隨訪，多尿與夜尿症狀大幅改善。

綜合診斷流程與臨床結語

依據演講討論與專家共識，低滲透壓多尿症之實務診斷流程總結如下：

確定低滲透壓多尿症：每日尿量 > 3 L（> 40–50 mL/kg/24h）且尿滲透壓 < 600–800 mOsm/kg。
禁水 2 小時基礎檢測：測量血鈉、血漿滲透壓與血漿 Copeptin。
- 可直接排除 PP（支持 AVP-D）：血鈉 > 145 mmol/L 或血漿滲透壓 > 300 mOsm/kg。
- 可直接排除 AVP-D（支持 PP）：血鈉 < 135 mmol/L 或血漿滲透壓 < 274 mOsm/kg 或基礎 Copeptin > 5.6 pmol/L。
不確定案例：計算 AVP-D 臨床概率評分（Probability Score, PS）：
- 含 Copeptin：PS < 415 支持 PP；PS > 461 支持 AVP-D；415–461 為灰色地帶。
- 無 Copeptin：PS < 429 支持 PP；PS > 461 支持 AVP-D；429–461 為灰色地帶。
灰色地帶／臨床裁決：進行動態刺激試驗：
- 高滲透壓食鹽水刺激試驗（金標準，需檢測 Copeptin）：刺激後 Copeptin ≤ 4.9 pmol/L 診斷為 AVP-D；> 4.9 pmol/L 診斷為 PP。
- 精氨酸刺激試驗（實務替代方案，需檢測 Copeptin）：刺激後 Copeptin ≤ 3.8 pmol/L 診斷為 AVP-D；> 5.2 pmol/L 診斷為 PP（3.8–5.2 pmol/L 需結合臨床裁決）。
- 傳統禁水試驗（無法檢測 Copeptin 時使用）：依脫水後及給予 desmopressin 後尿滲透壓變化判讀。

Clinical Take-Home Messages

新命名法至關重要：全面使用 AVP 缺乏症（AVP-D）與 AVP 抗性（AVP-R），消除與糖尿病混淆的風險，貼合病理生理學。
從基礎數據出發：禁水 2 小時後的基礎血鈉、血滲透壓與 Copeptin，即可在早期直接對部分患者完成確診。
將概率評分視為臨床思考工具：概率評分如同一座調節撥盤而非開關，在極端高分或低分時準確度極佳；但目前仍等待外部獨立隊列的前瞻性驗證。
動態刺激試驗是最終決定性步驟：當基礎數據與評分仍存在不確定性時，高滲透壓食鹽水刺激試驗（或精氨酸試驗）能提供最終的確診依據。

現場問答

Q1：關於歷史上使用 `chlorpropamide` 治療低滲透壓多尿症，以及藥局端混淆疾病名稱的臨床經驗。

發問者（Sadi Hendi, Atlanta）：許多年前在巴西，當醫師使用 chlorpropamide（Diabinese）治療糖尿病時，發現它對尿崩症也有療效，原因在於當時巴西藥局不需要處方箋即可販售藥物。患者到藥局說「我有 diabetes」，藥師以為是糖尿病而給予 chlorpropamide，結果意外改善了尿崩症患者的高血鈉與症狀。
講者回應（Beatriz Soares / Juliana Drummond）：這確實是 50 至 60 年前的歷史背景。即使在今日的巴西，非內分泌科的醫療人員對 AVP-D 的認知仍有不足，許多多尿患者首診時仍僅獲得血糖檢測，導致 AVP-D 診斷延誤與未獲適當治療。這正是推動更新疾病命名法（移除 "diabetes"）最核心的實務原因。

Q2：關於基礎 Copeptin 切點在合併其他慢性疾病（如糖尿病、高血壓、肥胖、腎臟病或重症）患者中的可靠性。

現場聽眾：高滲透壓食鹽水試驗存在禁忌症（如共病患者）。在合併糖尿病、高血壓或肥胖的患者中，基礎 Copeptin 值可能會偏高。請問在診斷流程中應用基礎 Copeptin 切點時，應如何評估這些共病患者？
講者回應（Juliana Drummond）：這是一個極為關鍵的實務問題。必須特別強調，CODDI 與 CARGOx 等建立切點的臨床試驗中，排除了糖尿病患者、預估腎絲球過濾率（eGFR） < 60 mL/min/1.73m² 的腎臟病患者，以及重症（critical care）患者。Copeptin 是一種應激反應標記（stress marker），急性應激、感染、腎功能不全或嚴重代謝共病均會使其基礎濃度升高。因此，絕對不能將現有的 Copeptin 診斷切點直接套用於重症患者或嚴重共病患者；解讀時必須極為審慎，並結合臨床情境綜合研判。