Use of Adjunctive Therapies to Target Cardiometabolic Risk in Type 1 Diabetes

會議／場次： ENDO 2026／MTP31
短講： MTP31｜Use of Adjunctive Therapies to Target Cardiometabolic Risk in Type 1 Diabetes
講者： Jerry Greenfield, FRACP, PhD

整理稿

演講開場與學習目標

本場 Meet the Professor 專題演講由來自澳大利亞雪梨 UNSW / 聖文森特醫院（St Vincent's Hospital）及 Victor Chang 心臟研究所的 Jerry Greenfield 教授主講，代表「澳大利亞第 1 型糖尿病輔助治療協作組」（Australian Collaborative Towards Adjunctive Therapies in Type 1 Diabetes, ACT-T1D）進行分享。

本次演講設有三個核心學習目標：

解析生理病理機制：說明導致第 1 型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）患者心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）風險增加的病理生理學因素。
評估輔助治療藥物：識別可能作為 T1D 輔助心血管代謝藥物的第 2 型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）治療藥物。
安全臨床管理：學會在臨床上安全地管理開始使用標示外（off-label）輔助藥物的 T1D 患者。

為何第 1 型糖尿病需要胰島素以外的輔助治療？

講者指出，儘管胰島素是 T1D 的必需治療，但單靠胰島素治療存在三個主要的瓶頸與困境：

1. 胰島素治療的不良後果：低血糖、疾病負擔與體重增加

體重增加與肥胖普及率：傳統觀念認為 T1D 患者大多偏瘦，但最新美國數據顯示，在年滿 26 歲以上的 T1D 成人中，約有三分之二（~67%）處於過重（overweight）或肥胖（obese）狀態。
臨床指南變革：過去的糖尿病診療指南完全未提及 T1D 患者的體重管理，直到最近的美國糖尿病協會（American Diabetes Association, ADA）指南中，才正式納入使用輔助藥物管理 T1D 患者體重的建議。
DCCT / EDIC 研究啟示：控制血糖（DCCT）與糖尿病干預和併發症追蹤研究（EDIC）數據顯示，接受強化胰島素治療（intensive insulin regimen）的患者，代謝症候群（metabolic syndrome）的盛行率從基線的 14% 飆升至 9 年時的 45%（相較於傳統治療組的 15% 上升至 27%）。強化治療期間若發生過度體重增加，將會完全抵消嚴格血糖控制所帶來的心血管保護益處。

Slides 延伸補充：根據流行病學圖表，T1D 患者過重與肥胖比例隨年齡顯著增加：1–5 歲過重/肥胖共 21%；18–25 歲升至 52%；26–49 歲達 67%（38% 過重、29% 肥胖）；50 歲以上達 68%（38% 過重、30% 肥胖）。DCCT/EDIC 長期數據亦證實，強化治療組中「過度體重增加者」的首發心血管事件累積發生率（cumulative incidence of 1st CV event）顯著高於「體重增加極少者」。

2. 血糖控制達標率仍然低落

即便在使用當前最先進的自動化胰島素輸注（automated insulin delivery, AID）系統或閉環系統（hybrid closed-loop）下，仍有近半數（50%）的 T1D 成人患者無法單靠胰島素將糖化血色素（HbA1c）降至 < 7.0%（53 mmol/mol）以下或使目標範圍內時間（time in range, TIR）> 70%。

3. 殘留的過高心血管風險（Excess Cardiovascular Risk）

即便成功控制了血壓、血脂並改善生活型態，T1D 患者的心血管死亡率（standardized incidence rate of CV death）相較於一般對照組仍顯著偏高。其核心原因之一，即為皮下胰島素給藥方式本身的生理缺陷所誘發的胰島素抗性（insulin resistance）及其相關代謝異常：

體循環胰島素過高（High systemic insulin）：皮下給藥導致外周血胰島素濃度偏高，進而引發體重增加、胰島素抗性與動脈硬化（atherosclerosis）。
門脈胰島素過低（Low portal insulin）：
- 肝臟胰島素訊號下降，使肝臟 IGF-1 合成減少且 IGFBP-1 增加，導致體內具生物活性的游離 IGF-1 降低。
- 失去對生長激素（GH）的負回饋抑制，引發生長激素（GH）濃度升高。
- 過高的 GH 一方面增加脂肪組織分解（lipolysis）釋放游離脂肪酸（FFA），誘發胰島素抗性；另一方面直接抑制肌肉組織對葡萄糖的攝取，造成肌肉胰島素抗性。

講者特別強調，SGLT2 抑制劑（SGLT2 inhibitors）與 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonists）在 T2D 與非糖尿病患者中展現出的心血管保護效果，絕大部分是獨立於血糖與體重改變之外的生理作用；然而，絕大多數大型心血管預後臨床試驗（CVOTs）過去皆排除第 1 型糖尿病患者。

病例一：Metformin 與 SGLT2 抑制劑的臨床推理

病例簡介（PF，42 歲男性）

病史：T1D 病史 25 年，合併麩質過敏性腸病（celiac disease）26 年。
基線數據（2021 年 8 月）：HbA1c 54 mmol/mol（7.1%），體重 88.5 kg，BMI 30.6 kg/m²。
現行治療：使用胰島素幫浦（AID 系統），TIR 為 60%，每日胰島素總劑量（total daily dose, TDD）為 97.2 U（基礎胰島素占 59%），血糖變異係數（CV）為 31.4%。
臨床考量：討論聯合使用 metformin 與 empagliflozin 以降低 HbA1c、胰島素總劑量並減輕體重的可行性。

互動問題一：關於 T1D 輔助治療敘述何者正確？

選項與觀眾投票：
- A. metformin 被一致證實可改善青少年 T1D 的胰島素敏感性，但對成人無此效果。（正確答案，初始得票率僅 3%）
- B. SGLT2 抑制劑已在 T1D 患者的臨床試驗中被證實具有心血管保護作用。（得票率 25%）
- C. 美國 FDA 與歐洲 EMA 已核准 SGLT2 抑制劑用於過重與肥胖但非偏瘦的 T1D 患者。（得票率 8%）
- D. 已證實對 T1D 降低 HbA1c、體重與 TDD 有效的最低 empagliflozin 劑量為 5 mg。（得票率 12%）
- E. 在 T1D 患者中，無論使用何種劑量的 empagliflozin，發生糖尿病酮酸中毒（DKA）的風險皆會增加。（得票率 52%）

互動問題二：若對 T1D 患者使用 SGLT2 抑制劑，降低 DKA 風險最重要的策略為何？

選項與觀眾投票：
- A. 降低基礎胰島素劑量以極小化低血糖風險。（得票率 3%）
- B. 確保常態居家血酮監測並具備明確的生病期間應對規則（sick-day rules）。（正確答案，得票率 88%）
- C. 若使用 empagliflozin，僅處方每日 5 mg。（得票率 6%）
- D. 嚴格限制碳水化合物攝取以降低餐後高血糖。（得票率 1%）
- E. 在閉環系統上設定更低的目標血糖範圍。（得票率 1%）

Metformin 與 SGLT2 抑制劑的實證醫學解析

1. Metformin 在青少年 vs. 成人 T1D 的差異

青少年研究（Bjornstad P et al., Circulation 2018）：一項為期 3 個月、隨機雙盲對照試驗（ $n=48$ 名青少年，metformin 2000 mg/day）。利用高胰島素正血糖鉗夾試驗（hyperinsulinemic-euglycemic clamp）測量發現，metformin 顯著提高了青少年的葡萄糖輸注率（ $M/I$ ratio），明確證實改善了胰島素敏感性；同時改善了主動脈脈波傳導速度（aPWV）、體重（-1.0 kg）、BMI（-0.4 kg/m²）與脂肪量（-0.4 kg）。但對 HbA1c、血壓、血脂或 TDD 無顯著改變。
成人研究一（Snaith JR, Greenfield JR et al., Nature Communications 2025）：為期 26 週的成人 T1D 隨機對照試驗。結果顯示，metformin 組每日胰島素總劑量顯著降低了約 0.1 U/kg/day（每天約減少 5–6 單位， $p=0.0008$ ）。然而，採用同位素追蹤劑鉗夾技術（tracer clamp）精準測量肌肉、肝臟與脂肪組織的胰島素抗性，結果顯示 metformin 對成人 T1D 的器官特異性胰島素敏感性無任何改善，對 BMI、體脂、內臟脂肪、動脈硬化或血管發炎標記（ICAM, E-selectin, IL-6）亦無顯著影響。
成人研究二（REMOVAL 試驗 - Petrie JR et al., Lancet Diabetes Endocrinol）：為期 3 年、納入 428 名成人的大型研究（metformin 2000 mg/day），主要終點為頸動脈內膜中層厚度（cIMT）。結果顯示主要終點無統計顯著差異（ $p=0.1664$ ）。次要終點方面，HbA1c 在 3 年時僅微幅降低 0.13%（ $p=0.006$ ，主因前 3 個月的初始下降，後續未維持）；TDD 呈現微小但持續的降低（-0.023 U/kg/day, $p=0.045$ ）；體重相較於對照組減輕了 1.17 kg（ $p<0.0001$ ）。
實證總結：metformin 僅能在青少年 T1D 中改善鉗夾試驗測得的胰島素敏感性，在成人中則無法改善胰島素敏感性或 cIMT，臨床主要效益僅為微幅減少 TDD 與減重約 1 kg。

2. SGLT2 抑制劑在 T1D 的效益與 DKA 風險

藥理與審藥現況：dapagliflozin 曾於 2019 年獲得歐洲藥品管理局（EMA）核准用於過重 T1D 患者，但因 DKA 風險考量，EMA 已於 2021 年撤銷該適應症。目前美國 FDA 與 EMA 皆未核准任何 SGLT2 抑制劑用於 T1D。
EASE-2 與 EASE-3 大型試驗（Rosenstock J et al., Diabetes Care）：
- EASE-2 評估 empagliflozin 10 mg 與 25 mg（52 週）；EASE-3 評估 2.5 mg、10 mg 及 25 mg（26 週）。注意：研究中完全未包含 5 mg 劑量。
- 臨床效益：即便是最低劑量的 empagliflozin 2.5 mg，亦能使 HbA1c 降低 0.28%（10 mg: -0.54%, 25 mg: -0.53%），體重減輕 1.8 kg（10 mg: -3.0 kg, 25 mg: -3.4 kg），TDD 降低 6.4%（10 mg: -13.3%, 25 mg: -12.7%），收縮壓降低 2.1 mmHg。
- DKA 風險：empagliflozin 10 mg（4.3%）與 25 mg（3.3%）的 DKA 發生率顯著高於安慰劑（1.2%）；但 empagliflozin 2.5 mg 組的 DKA 發生率僅為 0.8%，與安慰劑組（1.2%）無異。

3. DKA 預防臨床策略：STICH 協定（Garg S et al.）

當患者出現酮症（ketosis）或身體不適時，必須立即執行 STICH 策略：

S（Stop）：停用（Stop） SGLT 抑制劑。
T（Test & Inject）：檢測（Test）血酮；注射（Inject）速效胰島素補充劑量（bolus insulin）。
C（Consume）：攝取（Consume） 30 克碳水化合物（此步驟極為關鍵！因為 SGLT2 抑制劑會促進尿糖排出，患者可能發生血糖正常型糖尿病酮酸中毒 [euglycemic DKA]，補充碳水化合物才能安全地施打額外胰島素以消除酮體）。
H（Hydrate）：大量補充水分（Hydrate）。
每 3–4 小時複測血酮；若酮症未緩解或出現腹痛、嘔吐、呼吸困難，應立即就醫。

Slides 延伸補充：STICH 協定強調 DKA 必定先有酮症。SGLT2 抑制劑導致的 DKA 常伴隨正常血糖與非特異性症狀（腹痛、噁心、疲倦）。必須提供患者隨身列印卡片，註明緊急聯絡人與主治醫師電話。

病例一追蹤結果（PF）

治療處方：給予 metformin 500 mg 聯合低劑量 empagliflozin 5 mg daily（標示外使用）。
長期隨訪（2021 年 11 月至 2025 年 11 月，共 4 年）：
- HbA1c 穩定維持在 7.0–7.2%（53–55 mmol/mol），TIR 維持在 64–65%。
- 體重顯著下降 9.0 kg（從基線 88.5 kg 降至 79.5 kg）。
- 胰島素總劑量（TDD）大幅調降 40%（從基線 97.2 U 降至 58.4 U）。
- 血糖變異度 CV 降至 28.7%，期間未發生 DKA。

病例二：GLP-1 及 GIP/GLP-1 雙重受體促效劑的臨床推理與安全指引

病例簡介（SM，51 歲男性）

病史：T1D 病史 32 年，併發愛迪生氏病（Addison's disease）34 年（17 歲發病）；冠狀動脈疾病（2013 年放置支架）、高血壓與血脂異常；15 年前曾接受雷射治療增生性糖尿病視網膜病變（PDR，目前處於穩定休眠狀態）。
基線數據（2023 年 3 月）：HbA1c 84 mmol/mol（9.8%），體重 125 kg。
現行治療：多次皮下注射（MDI）—— lispro 10 U 三餐前，glargine 15 U 每日兩次（TDD 60 U）。11 年前曾發生過一次 DKA。
臨床考量：評估標示外使用 semaglutide 的效益與風險。

互動問題一：關於該患者使用 Semaglutide 的評估，何者正確？

選項與觀眾投票：
- A. 應檢測空腹 C-peptide 以確定患者是否會對 semaglutide 有反應；若測不到，則不太可能獲得血糖效益。（得票率 8%）
- B. 由於 T1D 患者的升糖素（glucagon）分泌接近於零，semaglutide 不太可能改善血糖。（得票率 1%）
- C. semaglutide 尚未在 T1D 患者的心血管預後臨床試驗中被證實能降低心血管風險。（正確答案，得票率 70%）
- D. 鑑於其過去有視網膜病變治療史，semaglutide 屬於絕對禁忌症。（得票率 1%）
- E. 在開始 semaglutide 治療前，必須先進行胃排空檢查。（得票率 19%）

澄清第 1 型糖尿病的生理學迷思

迷思一：T1D 患者完全無法分泌胰島素？

事實：採用超敏感 C-peptide 檢測（ultrasensitive ELISA）發現，多數長期罹患 T1D 的患者體內仍存在微量的殘留胰島素分泌（所謂 「胰島素微分泌者」insulin microsecretors）。
檢測時機：應在葡萄糖刺激後（例如混合餐耐量試驗 MMTT 90 分鐘後）檢測，而非空腹狀態。文獻（Oram RA et al.）顯示，罹病超過 5 年（中位數 29 年）的患者中，高達 73% 在 MMTT 刺激後 C-peptide $\ge 3.3\text{ pmol/L}$ ；甚至有 20% 患者 C-peptide $\ge 200\text{ pmol/L}$ 。殘留的 β 細胞功能可能是 GLP-1 受體促效劑發揮作用的重要標的。

迷思二：T1D 患者完全無法分泌升糖素？

事實：T1D 患者雖然在低血糖時缺乏正常的升糖素反應，但在餐後高血糖狀態下，卻存在反常的升糖素過度分泌（paradoxical postprandial hyperglucagonemia），這是導致餐後血糖飆升的主因。
外源性胰島素的局限：皮下注射的外源性胰島素無法達到正常胰島內 β 細胞分泌時的高濃度旁分泌（paracrine）效果，因此無法有效抑制 α 細胞釋放升糖素。GLP-1 受體促效劑能強效抑制餐後升糖素過度分泌，這正是其優於單純胰島素增量的核心機轉。

GLP-1 類藥物對 T1D 多器官生理異常的修復作用：

抑制 α 細胞：減少餐後升糖素過度分泌（suppress prandial hyperglucagonemia）。
抑制食慾與減重：改善過度肥胖與脂肪累積。
促進內皮與代謝：降低全身性發炎與氧化壓迫。
改善胰島素敏感性：提升肌肉與脂肪組織的葡萄糖攝取。
作用於殘留 β 細胞：潛在刺激微量內源性胰島素分泌。

Semaglutide 在 T1D 的臨床數據：ADJUST-T1D 試驗

研究設計（Shah VN et al., NEJM Evid 2025 / Karakus KE et al., Diabetes Care 2026）：為期 26 週、隨機雙盲對照試驗，納入 72 名使用 AID 系統且合併肥胖（BMI > 30 kg/m²）的 T1D 成人，給予 semaglutide 1 mg weekly 或安慰劑。
複合主要終點：同時達到 TIR > 70%、低血糖時間（< 3.9 mmol/L）< 4% 且 體重減輕 $\ge 5\%$ 。
研究結果：semaglutide 組有 36% 的患者達成主要複合終點，而安慰劑組為 0%。
胰島素劑量變化突破：在開始 semaglutide 治療的 4 週內，胰島素總劑量即出現劇烈下降，並在 26 週內持續維持低位。進一步分析顯示，減量主要集中於餐前速效胰島素（bolus insulin，降幅約 40%），基礎胰島素（basal insulin）降幅則較為平緩。

Greenfield 教授實務指引：T1D 安全使用 GLP-1 / GIP 促效劑之 10 大原則

若要在 T1D 患者中標示外使用 semaglutide 或 tirzepatide，講者強調必須落實以下安全規範：

詳實記錄視網膜病變狀態：血糖極速改善可能導致既有活性視網膜病變短暫惡化。開始治療前須由眼科檢查排除活性增生性視網膜病變。
評估 NAION 風險（非動脈瘤性前部缺血性視神經病變）：向眼科醫師確認患者是否有視神經盤擁擠（"disc at risk"），並評估高空缺氧、睡眠呼吸中止症、吸煙及夜間低血壓等危險因子。NAION 會導致無痛性突發視力喪失。
臨床評估胃輕癱（gastroparesis）：問診排除嚴重症狀性胃輕癱；若臨床無症狀，無需例行做胃排空核醫檢查。
強調充分補水：GLP-1 類藥物會抑制渴感，患者常因飲水不足導致急性腎損傷，須衛教每日補充足量水分。
保持規律運動：避免快速減重造成骨骼肌肌肉量（lean muscle mass）流失。
育齡婦女避孕衛教：體重減輕可能恢復排卵，須提早規劃避孕措施。
圍手術期禁食風險：提醒患者藥物延緩胃排空帶來的麻醉嘔吐吸入風險。
動態調整降血壓藥物：體重快速下降常使血壓大幅降低，過度降壓導致的夜間低血壓是 NAION 的誘因，須密切監測並適時減量降壓藥。
低劑量起始、極慢速滴定：T1D 患者對此類藥物極度敏感，建議從標準起始劑量的 50%（例如 semaglutide 0.125 mg weekly） 開始，切勿快速增量。
遠端隨訪與胰島素劑量主動調降：每 4 週進行遠端（Email / CGM）評估。

胰島素調降具體操作時間表：

第 1 週：主要調降餐前胰島素（Bolus）——放寬碳水化合物配比（ICR）與敏感係數（ISF）：
- 若基線 HbA1c < 7.0%（58 mmol/mol） $\rightarrow$ Bolus 立即調降約 20%
- 若基線 HbA1c 7.0–8.5%（58–69 mmol/mol） $\rightarrow$ Bolus 立即調降約 10–15%
- 若基線 HbA1c > 8.5%（69 mmol/mol） $\rightarrow$ 第一週 Bolus 可暫不調降
第 4 週：評估並調降基礎胰島素（Basal）：
- MDI 患者：依血糖趨勢調降皮下基礎胰島素劑量。
- 幫浦（AID）患者：
  - Medtronic / Omnipod 類系統：必須主動調降「手動模式基礎率（manual basal rates）」，避免系統跳出自動模式時給予過高胰島素導致嚴重低血糖。
  - Tandem Control-IQ / Twiist / CamAPS FX 類系統：基礎率為自動模式的核心參數，從第 1 天起即須在系統中調降設定基礎率。

病例二追蹤結果（SM，Semaglutide 階段）

治療處方：給予 semaglutide 1 mg weekly。
隨訪結果（2023 年 3 月至 2025 年 2 月，共 2 年）：
- HbA1c 從 9.8% 大幅降至 7.2%。
- 體重從 125 kg 下降 9.3 kg 至 115.7 kg。
- 胰島素處方調降：lispro 改為 1 U / 7g 碳水化合物，glargine 降至 12 U bd（TDD 降至 42 U，減少約 30%）。無 DKA 或嚴重低血糖。

互動問題二：患者詢問是否可將 Semaglutide 轉換為 Tirzepatide？

選項與觀眾投票：
- A. 患者不太可能從 tirzepatide 獲得進一步的減重或血糖效益。（得票率 1%）
- B. 目前尚無隨機對照試驗證實 tirzepatide 在 T1D 中的代謝效益。（得票率 70%）
- C. 因低血糖風險，tirzepatide 僅能用於使用閉環系統的 T1D 患者。（得票率 3%）
- D. tirzepatide 減緩胃排空的效果小於 semaglutide，因此耐受性較佳。（得票率 1%）
- E. 由於 GIP 能抑制 GLP-1 誘發的噁心感，tirzepatide 的臨床耐受性可能優於 semaglutide。（正確答案，得票率 25%）

Tirzepatide 在 T1D 的生理機轉與實證研究

1. GIP 與 GLP-1 的雙重機轉差異

升糖素調節：GLP-1 在高血糖時抑制升糖素，而 GIP 在高血糖時則促進升糖素釋放（具備生理性保護平衡）。
噁心感抑制機制（Borner T et al., Diabetes 2021）：前臨床模型證實，GLP-1 促效劑會活化腦幹引發噁心嘔吐的神經元；而 GIP 受體促效劑可透過 GABA 胜肽神經路徑抑制該噁心信號。因此，雙重促效劑 tirzepatide 在臨床上展現出優於單純 GLP-1 促效劑的胃腸道耐受性。

2. 個案經驗（N = 1）CGM 數據驚人轉變

講者分享一名 T1D 患者轉換至 tirzepatide 後的反應：「這簡直是魔法！血糖變好太多，更重要的是大大減輕了管理糖尿病的心靈負擔。」

CGM 與幫浦數據對比（使用前 vs. 使用後）：
- 平均感應血糖：從 9.7 mmol/L 降至 6.8 mmol/L。
- 管理指標 GMI（預估 HbA1c）：從 7.5% 降至 6.2%。
- 目標範圍內時間（TIR）：從 33% 飆升至 85%（85% 時間血糖維持在 3.9–10.0 mmol/L）。
- 變異係數（CV）：從 36.5% 降至 25.7%。
- 胰島素總劑量（TDD）：從每日 36.0 U 降至 20.0 U（其中餐前 Bolus 胰島素由 22.4 U [占 62%] 劇降至 6.5 U [占 33%]）。

Slides 延伸補充：詳細幫浦數據顯示， SmartGuard 自動模式配戴時間從 89% 升至 94%；每日自動校正胰島素量（Auto Correction）由 11.5 U（占 51%）顯著降至 2.7 U（占 42%）；自動基礎率（Auto Basal）每日維持在約 13.5–13.6 U，顯示主要是餐前胰島素需求大幅下降。

3. TIRTLE1 隨機對照試驗結果（Greenfield JR, Snaith JR et al., Diabetes Care 2026）

講者團隊剛發表於 Diabetes Care 的首個第 2 期隨機雙盲安慰劑對照試驗：

研究設計： $n=24$ 名肥胖（BMI > 30 kg/m²）T1D 成人，接受 tirzepatide（前 4 週 2.5 mg，後 8 週 5.0 mg weekly）或安慰劑治療 12 週。主要終點為體重變化。
主要終點（體重）：12 週時，tirzepatide 組平均體重減輕 8.7 kg（-8.8%），安慰劑組僅減輕 0.7 kg（淨差異 -8.0 kg, $p<0.001$ ）。
- 100% 的 tirzepatide 患者體重減輕 $\ge 5\%$ （相對安慰劑組僅 7%）。
- 45% 的患者體重減輕 $\ge 10\%$ （相對安慰劑組 0%）。此減重效率甚至比肩 T2D 或單純肥胖大型試驗（SURPASS-5 / SURMOUNT-1）的同等週數表現。
血糖與變異度：HbA1c 相較於安慰劑組額外降低 0.4%（ $p=0.05$ ）；平均血糖波動幅度（MAGE）顯著收斂（淨差異 -16.5, $p=0.03$ ）。
胰島素劑量：12 週時 TDD 大幅下降 35.1%（ $p=0.0002$ ）；其中 Bolus 劇降 49%（ $p=0.008$ ），Basal 下降 25%（ $p=0.002$ ）。且在開始治療僅 2 週時，TDD 即已出現 22% 的顯著下降。
體組成改變（DXA 掃描）：減輕的體重中，約 80% 減在脂肪量（fat mass, -7.2 kg, $p=0.0002$ ），僅約 20% 為非脂體重（fat-free mass, -1.8 kg, $p=0.06$ ），顯示極佳的減脂留肌肉特性。
安全性：試驗期間未發生任何嚴重低血糖或 DKA 事件。

Slides 延伸補充：投影片彙整目前全球所有正在進行中的 tirzepatide T1D 試驗（包括 TIRTLE2、SURPASS-T1D-1 [905 人大試驗]、SURPASS-T1D-2、CT-868、TZP-T1D 等）。另處方趨勢圖（JAMA 2024 / DTT 2026）顯示，自 2020 年起，T1D 患者開立 GLP-1 及 GIP/GLP-1 促效劑（特別是 semaglutide 與 tirzepatide）的比例呈指數型成長，預計 2026 年底前將有近 10% 的 T1D 患者使用此類藥物。

演講總結與國際指引預告

潛力巨大：SGLT2 抑制劑與 GLP-1 / GIP 受體促效劑在第 1 型糖尿病中展現出優異的血糖與非血糖（減重、調降胰島素負擔）代謝效益。
缺口與挑戰：目前仍缺乏專屬於 T1D 的心血管預後（CVOT）硬終點數據；且極低劑量促效劑在正常體重（非肥胖）T1D 患者中的安全與效益仍未可知。
臨床指引緊迫性：鑑於標示外使用極為普遍，研究團隊已聯合澳大利亞糖尿病學會（ADS）、歐洲糖尿病研究學會（EASD）、美國糖尿病協會（ADA）與 Breakthrough T1D（原 JDRF）組成國際聯盟，即將發布《T1D 輔助治療安全使用專家共識與實務指引》，以規範臨床安全。

現場問答

Q1：在美國，Empagliflozin 僅有 10 mg 與 25 mg 錠劑，若臨床想開立低劑量該如何給藥？亦或採用隔日給藥？

John（美國紐約 Fellow）問：在美國臨床上我們只有 10 mg 和 25 mg 的 empagliflozin，如果我們想給 T1D 患者使用低劑量，您建議如何操作？
Jerry Greenfield 教授答：這是一個非常實用的問題。雖然研發數據顯示 2.5 mg 效果好且無 DKA 風險，但 10 mg 錠劑切成四分之一（2.5 mg）在物理上非常困難，因為藥錠太小了。在實際臨床上，我通常會請患者將 10 mg 藥錠對半剝開，使用 5 mg daily（若與 metformin 合用，可直接使用 5/500 mg 或 5/1000 mg 的複方錠劑），並搭配嚴格的血酮衛教。關於您提到的隔日給藥（例如每隔一天服 5 mg 或 10 mg，平均每日 5 mg），這完全是一個非常合理的替代方案。雖然在不吃藥的那一天血糖控制的效益可能會稍微起伏，但從安全性與劑量折半的角度來看，隔日給予 10 mg 是臨床上可行的做法。

Q2：組織層級高血糖時 GIP 會增加升糖素釋放，臨床試驗中是否有觀察到任何 DKA 風險上升的訊號？

Evan（加拿大新進成人內分泌專科醫師）問：GIP 在高血糖時會促進升糖素分泌，這是否會增加 T1D 患者發生糖尿病酮酸中毒（DKA）的風險？您的試驗中有看到 DKA 訊號嗎？
Jerry Greenfield 教授答：在我們的臨床試驗中，無論是 dapagliflozin、semaglutide 還是 tirzepatide，在研究條件下皆完全沒有觀察到 DKA 增加的訊號。在臨床實務中，只要做到三點即可確保安全：第一，挑選合適的患者；第二，切勿過度、過快地大幅砍掉基礎胰島素（過度扣減胰島素才是誘發 DKA 的主因）；第三，確保患者配備居家血酮機與明確的 Sick-day rules。未來隨著持續血酮監測（continuous ketone monitoring, CKM）技術的問世，這將成為徹底改變遊戲規則的工具，大幅提升 SGLT2 抑制劑與腸泌素藥物在 T1D 使用上的安全性。

Q3：SGLT2 抑制劑是直接「誘發」DKA，還是因為排糖作用「掩蓋」了高血糖，導致 DKA 難以被早期察覺？

問（美國密蘇里大學新進專科醫師）：SGLT2 抑制劑導致 DKA 的機轉，究竟是它直接增加了 DKA 的發生率，還是它只是因為促進尿糖排出、使血糖看起來很正常（血糖正常型 DKA），從而掩蓋並延誤了 DKA 的診斷？
Jerry Greenfield 教授答：您切中了核心問題。答案是「掩蓋作用（masking effect）」扮演了非常關鍵的角色。例如使用胰島素幫浦的患者，若發生幫浦管路堵塞或輸注中斷，過去患者會透過 CGM 看到血糖飆高而及早警覺；但若同時使用了 SGLT2 抑制劑，因為強效的尿糖排出作用，血糖可能維持在相對正常（如 10–12 mmol/L）的範圍，導致患者與醫師「誤以為血糖正常而掉以輕心」，錯失了早期處理胰島素缺乏的時間點。然而，此時體內的血酮早已開始迅速攀升。如果患者沒有進行居家血酮檢測（或未來配戴 CKM），就會一路惡化成嚴重的正常血糖型 DKA。因此，不是血糖不高就沒有 DKA，必須依賴血酮監測來破解這種掩蓋現象。