Non-Psychedelic Psilocin Derivative Induces Beneficial Hepatic Lipidome Remodeling and Metabolic Improvement in Diet-Induced MASLD

會議／場次： ENDO 2026／ORF15
短講： ORF15-01｜Non-Psychedelic Psilocin Derivative Induces Beneficial Hepatic Lipidome Remodeling and Metabolic Improvement in Diet-Induced MASLD
講者： Lucia Centofanti, MSc

講者： Lucia Centofanti, MSc（University of Milan, Italy）
會議名稱： ENDO 2026（Session: ORF15 - Adipose Tissue Appetite and Obesity）

整理稿

研究背景與動機

代謝功能障礙相關脂肪肝疾病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）的全球盛行率持續穩定攀升，並與第 2 型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）、肥胖症及人口老化密切相關，已成為全球慢性肝臟疾病與肝臟移植的主要原因之一。然而，儘管疾病負擔日益沉重，目前的治療選擇依然非常有限，臨床處置主要仰賴生活型態干預（lifestyle modification）。

根據投影片資料，MASLD 影響全球約 16% 的人口。現行藥物治療主要涵蓋針對代謝風險因子的管理，例如用於第 2 型糖尿病患者的 Pioglitazone、GLP-1RAs（GLP-1 受體促效劑）以及 GLP-1/GIP dual RAs（GLP-1/GIP 雙重受體促效劑）。

Psilocybin 為 Psilocin 的天然前驅藥物（prodrug）。Psilocin 作為血清素（serotonin）類似物，能結合中樞神經系統與周邊組織的 5-HT 受體，近年因其在多種神經精神疾病（投影片列出包括難治型憂鬱症、重度憂鬱症、焦慮症、飲食障礙及安寧照護等）中的潛在療效而備受關注。

講者研究團隊先前在 MASLD 小鼠模型中的研究（Colognesi et al. Pharmacol Res. 2026）發現：

給予低劑量（0.05 mg/kg）的 Psilocybin 能顯著改善小鼠的體重增加、肝臟脂肪變性（steatosis）、高血糖/第 2 型糖尿病與胰島素抗性（insulin resistance）。
關鍵的機制突破在於：這些代謝改善作用並不依賴中樞神經系統中傳統引發幻覺的 5-HT2A 受體，而是與拮抗肝臟周邊的血清素受體 5-HT2B 密切相關。

基於此發現，團隊希望進一步開發出一種不具精神活性（non-psychoactive）的 Psilocin 衍生物，使其在保留所有代謝效益的同時，完全消除中樞神經系統（CNS）的曝露與副作用。

研究目的與實驗設計

本研究旨在測試化學修飾策略，具體採用聚乙二醇化（PEGylation）技術——結合 8 個 PEG 分子構成 PEG-8-psilocin——以阻止藥物穿透血腦障壁（blood-brain barrier, BBB），進而在無中樞神經致幻作用的前提下，進一步提升 Psilocin 的周邊代謝治療潛力。

實驗模型與分組

研究採用雄性 C57BL/6 小鼠建立飲食誘導的 MASLD 模型，持續餵食高脂高果糖飲食（high-fat, high-fructose diet, HFHFD）長達 17 週（投影片補充配方為 60% 熱量來自脂肪，並於飲用水中添加 30% 果糖）：

健康對照組（Healthy Controls）：餵食標準飲食（standard diet）。
MASLD 未治療組（Untreated MASLD）：HFHFD ＋溶劑（vehicle）。
Psilocybin 治療組：HFHFD ＋低劑量 Psilocybin（0.05 mg/kg BW）。
PEG-8-psilocin 治療組：HFHFD ＋等效劑量 PEG-8-psilocin（0.05 mg/kg BW）。

分析與評估項目

中樞精神活性與受體藥理學評估：透過小鼠頭部甩動反應（head-twitch response）評估中樞致幻效應；並利用 FLIPR 分析評估細胞內鈣離子動員（intracellular calcium mobilization），確認對 5-HT2A（部分促效劑）、5-HT2B 及 5-HT2C（部分促效劑）受體同型體的作用 Profile。
全身代謝指標：口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test, OGTT）、計算胰島素抗性指數（HOMA-IR）與 Beta 細胞功能指數（HOMA-B）。
肝臟脂質體分析：採用非標靶液相層析串聯質譜儀（untargeted LC-MS/MS）特徵化肝臟脂質組成。
胰臟超微結構：透過穿透式電子顯微鏡（transmission electron microscopy, TEM）結合胰島素免疫金標記（immunogold labeling for insulin）觀察胰臟 Beta 細胞結構。

實驗結果：中樞影響、代謝指標與肝臟脂質體

1. 耐受性、血腦障壁穿透力與受體藥理學

良好耐受性：PEG-8-psilocin 在實驗中展現出極佳的安全性與耐受性。
消除中樞曝露：PEG 化修飾幾乎完全阻斷了血腦障壁（BBB）的穿透（投影片顯示頭部甩動反應顯著消除），證實其不具精神致幻活性。
周邊受體活性保留：FLIPR 分析顯示，PEG-8-psilocin 對血清素受體的刺激與作用 Profile 與 Psilocybin 相當，成功保留了針對周邊受體的作用能力。

2. 全身代謝穩態的恢復（Metabolic Homeostasis Restoration）

PEG-8-psilocin 展現出甚至超越 Psilocybin 本身的代謝改善效益：

體重控制：顯著抑制 MASLD 小鼠的體重增加（body weight gain）。
血糖與胰島素敏感性：使葡萄糖耐量（OGTT）恢復至正常水平；大幅降低 HOMA-IR 指數（改善胰島素抗性）；並顯著提高 HOMA-B 指數，反映出胰臟 Beta 細胞功能的明顯提升。整體結果代表代謝穩態獲得實質恢復。

3. 肝臟脂肪變性與脂質體重塑（Hepatic Lipidome Remodeling）

在肝臟層面，PEG-8-psilocin 顯著減輕了肝臟脂肪變性（steatosis），並誘導肝臟脂質體進行全面重塑：

總脂質含量：完全恢復至野生型健康對照組（wild-type control / healthy control）的水平。
親脂毒性脂質（Lipotoxic Lipid Species）降解：顯著降低了多種具脂質毒性的脂質分子，包括二甘油酯（diglycerides, DG）、未氧化甘油三酯（plain triglycerides, TG）以及氧化甘油三酯（oxidized triglycerides），使其全部回到健康對照組的基準值。

實驗結果：胰臟 Beta 細胞超微結構（Ultrastructure）改變

利用穿透式電子顯微鏡（TEM）觀察胰臟 Beta 細胞，發現 MASLD 病理狀態下存在顯著的細胞結構異常：

MASLD 未治療組：Beta 細胞展現出嚴重的超微結構破壞，包括胰島素分泌顆粒體積異常增大（enlarged granules）以及顆粒密度顯著降低（reduced granule density）。
Psilocybin 治療組：部分恢復了 Beta 細胞的形態學結構。
PEG-8-psilocin 治療組：產生了更為顯著且深刻的修復效果——
- 分泌顆粒數量顯著增加（granule abundance）。
- 分泌顆粒密度獲得改善（granule density）。
- 細胞整體超微結構與架構得到完整保護。
- 胰島素含量增加：免疫金標記（immunogold labeling for insulin）證實，PEG-8-psilocin 治療組 Beta 細胞內的胰島素顆粒儲量顯著提升。

結論與臨床前景

顯著的周邊代謝重塑：PEG-8-psilocin 能夠幾乎完全使 MASLD 小鼠的肝臟脂質體恢復正常（normalization），減少親脂毒性脂質，降低體重增加，改善胰島素敏感性，使葡萄糖耐量正常化，並修復胰臟 Beta 細胞的超微結構。
無中樞精神副作用：上述所有代謝獲益均在沒有顯著中樞神經系統曝露（無致幻作用）的前提下達成。
創新治療標的：研究結果有力支持了周邊血清素調節（peripheral serotonergic modulation）作為肥胖症、第 2 型糖尿病與 MASLD 的新型潛在治療策略。