社會環境壓力源對乳癌與肺癌的生物學影響：從皮質醇-糖皮質素受體信號到腫瘤微環境的分子指紋

會議／場次： ENDO 2026／SY54
短講： SY54-02｜Impact of Socio-Environmental Stressors on Breast and Lung Cancers
講者： Zeynep Madak Erdogan, PhD

整理稿

座長引言與演講者簡介

座長（Lindsay）：午安，各位。非常感謝大家參加本場關於環境暴露與激素依賴性癌症發育（environmental exposures and development of hormone-dependent cancers）的專題研討會。

我們非常榮幸邀請到 Zeynep Madak Erdogan 博士 擔任第一位演講嘉賓。Madak Erdogan 博士是伊利諾大學厄巴納-香檳分校（University of Illinois Urbana-Champaign, UIUC）的營養學教授、Sylvia D. Stroup 營養與癌症學者（Sylvia D. Stroup Scholar of Nutrition and Cancer）、校級學者（University Scholar）、研究生院副院長（Associate Dean of Graduate College），以及伊利諾大學癌症中心癌症研究教育與訓練協調副主任（Associate Director of Cancer Research Education and Training Coordination）。

Madak Erdogan 博士於 UIUC 取得博士學位並完成博士後研究，自 2014 年起任教於食品科學與人類營養學系。她的實驗室運用高階多體學（omics）數據的生物資訊與計算分析，結合患者臨床樣本以及體內（in vivo）、體外（in vitro）模型，深入探討激素與壓力如何影響癌症治療反應及臨床預後。

Slides 延伸補充：本節研討會由 Julie H. Ostrander 博士與 Zeynep Madak Erdogan 博士共同主持（均無相關財務利益衝突需揭露）。Madak Erdogan 博士的研究團隊獲得美國國家衛生研究院（NIH）及 NCI 癌症中心多項資助（包括 5R01MD014839-02、U54CA203000、U54CA2022995、U54CA2022997 等）。

演講核心訊息與研究背景

Zeynep Madak Erdogan 博士：謝謝 Lindsay 的介紹，大家午安。今天我將分享我們實驗室的兩項研究，重點探討社會環境壓力源（socio-environmental stressors）如何透過慢性壓力、皮質醇（cortisol）及糖皮質素受體（glucocorticoid receptor, GR）信號傳導，推動乳癌與肺癌的健康不平等（cancer disparities）。

在開始深入細節前，我想先提一項利益衝突揭露：我是《內分泌學會期刊》（Journal of the Endocrine Society, JES）的主編。JES 目前正推出關於內分泌干擾物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs）的特刊（Focus Issue），非常切合今天的研討會主題，歡迎大家至 JES 網站瀏覽相關優質論文。

這項研究的背景靈感源自《時間雜誌》（Time Magazine）2019 年報導的一項由紐約大學醫學中心（NYU Medical Center）進行的研究。該研究分析了美國 56 個主要城市的郵遞區號（zip code）與預期壽命的關係，結果發現芝加哥（Chicago）是全美居住地預期壽命差距最大的城市。富裕的北區（North Side）與貧困的南區（South Side）之間，預期壽命差距竟然高達近 30 年；芝加哥南區居民的平均壽命比全美平均（約 80 歲）低了約 20 年。

如果大家從今天的演講中帶走三個核心觀念，請記住以下三點：

空間分子指紋：社區層級的環境暴露（neighborhood-level exposures）會在乳癌與肺癌腫瘤中留下可被量測的分子指紋（measurable molecular fingerprint）。
傳導機制：皮質醇（cortisol）是信號傳遞的信使（messenger），而糖皮質素受體（GR）則是組織中的感測器（sensor）。
組織與性別特異性：生理性別（sex）與組織類型（tissue type）顯著塑造了人體對社會壓力的生物學反應——即使同樣面臨慢性壓力與持續升高的皮質醇，不同組織與疾病情境產生的病理結果截然不同。

皮質醇與糖皮質素受體（GR）的生理信號與慢性壓力失調

在正常生理狀態下，人體下視丘-腦下垂體-腎上腺軸（hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPA axis）維持著精密的節律：

生理性皮質醇覺醒反應（Cortisol Awakening Response, CAR）：當身體準備甦醒時，下視丘分泌促腎上腺皮質激素釋放素（corticotropin-releasing hormone, CRH），刺激腦下垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH），進而促使腎上腺皮質釋放皮質醇進入血液循環。在清晨醒來後的第一個小時內，血漿皮質醇會達到生理高峰。
急性壓力反應（Acute Stress Response）：當面臨短暫的急性壓力源時，血液中的皮質醇濃度會迅速出現峰值，隨後透過負回饋機制恢復平衡。
GR 核受體作用機制：皮質醇結合至配體依賴性轉錄因子——糖皮質素受體（GR）後，GR 發生同源二聚化並轉移至細胞核內，結合至 DNA 上的糖皮質素反應元素（glucocorticoid response elements, GREs），調控下游基因的轉錄上調或下調。

然而，當個體長期處於高壓社區環境（如缺乏醫療資源、缺乏健康飲食、環境污染或高暴力犯罪率）：

晝夜皮質醇節律扁平化（Flattened Diurnal Cortisol Slope）：患者體內的皮質醇不再呈現正常的大幅波動，而是維持在持續升高但節律趨於扁平的狀態。
GR 抗藥性與抑制功能喪失（GR Resistance）：長期高濃度的皮質醇導致細胞產生糖皮質素受體抗藥性（GR resistance），使 GR 失去原有的抗發炎抑制作用。
促進發炎與腫瘤發生（Inflammation & Tumorigenesis）：GR 抑發炎功能的喪失引發全身與局部微環境的慢性發炎，進而反常地反式活化（transactivate）腫瘤進展基因，促進腫瘤侵襲性與不良預後。

為了揭開這些複雜機制，我們的實驗室運用了多體學整合分析工具（multi-omics tools）：

代謝組學（Metabolomics）：分析體液與組織中的小分子代謝物、類固醇激素（steroid hormones）及其代謝中間產物。
順式轉錄組學／染色質組學（Cistromics）：研究轉錄因子（如 GR）在全基因組 DNA 上的結合位點（ChIP-seq）。
轉錄組學（Transcriptomics）：評估核內轉錄因子結合事件對基因表達的最終調控結果。

乳癌健康不平等研究：社會環境壓力對 ER+ 乳癌的分子重塑

乳癌亞型不平等與 CHEC 臨床佇列設計

在乳癌領域，管腔 A 型（luminal A type, ER+/PR+/HER2-）佔臨床病例約 40%，臨床上普遍認為預後最佳且已有成熟的內分泌治療手段。然而，統計數據顯示，在芝加哥南區，患有雌激素受體陽性（ER+）乳癌的黑人女性，其生存率顯著劣於北區的女性。即使在統計上校正了診斷分期、治療方案及傳統預後因子後，這種存活率的顯著劣勢依然存在。

Slides 延伸補充：乳癌亞型分布與預後階層包含 Luminal A（~40%，預後最佳）、Luminal B（~20%）、HER2 豐富型（HER2-enriched, ~10-15%）及三陰性乳癌（Triple Negative, ~15-20%，預後最差）。芝加哥佇列的 Kaplan-Meier 生存曲線顯示，非西班牙裔白人（NHW）與黑人（Black）女性在 ER+ 乳癌的長期存活率上存在顯著差距（PMID: 28251385）。

為探究背後機制，我們與伊利諾大學芝加哥分校（UIC）的 Kent Hoskins 博士及 Jonna Frasor 博士合作，透過 U54 CHEC 計畫收集了芝加哥南區（貧困社區）與北區（富裕社區）女性的血漿與腫瘤組織樣本：

研究佇列規模：講者口述約 150 例對照組與 100 例病例；Slide 030 精確標示為 141 例無癌症對照組（controls）與 91 例 ER+ 乳癌患者（cases），其中 77 例取得配對的乳癌 primary 腫瘤組織樣本。
社區貧困指標：採用區域貧困指數（Area Deprivation Index, ADI） 作為量化社區環境劣勢的客觀指標。
分析平台：血漿與組織代謝組學採用 Agilent GC-MS；血漿發炎蛋白質分析採用 Olink 免疫發炎面板；腫瘤轉錄組分析採用 nanoString 乳癌相關基因面板。

樣本分類	樣本數 ( $n$ )	分析平台與檢測標的	主要生物學發現
無癌症對照組 (Controls)	141	Olink 血漿發炎蛋白質體學、GC-MS 代謝組學	貧困社區對照組血漿中 CCL23、IL8、MCP-3、TNF、IL18 等發炎蛋白顯著升高，提示機體處於「致腫瘤預備狀態」（primed for tumorigenesis）。
乳癌患者 (Cases)	91 (血漿) / 77 (腫瘤)	Olink 蛋白質體、GC-MS 代謝組、nanoString 轉錄組	同一腫瘤分級（Grade 2）下，貧困社區患者的發炎與抗氧化壓力代謝物（如 Cysteine）顯著失調；腫瘤內皮質醇升高，整合分析顯示 PI3K-Akt、MAPK 及 HIF-1 等致癌通路富集。

Slides 延伸補充：在對照組中顯著上調的發炎蛋白還包括 4E-BP1、CASP-8、CCL20、CXCL6、GDNF、OPG、CDCP1、CD40、FGF-23、CCL4、IL7、TNFSF14、SIRT2、ST1A1、CXCL1、STAMBP、AXIN1 及 CXCL5。KEGG 效應通路富集於 Cytokine-cytokine receptor interaction、IL-17 signaling、NF-kappa B signaling 及 Toll-like receptor signaling。在 Grade 2 腫瘤患者中，貧困社區組的 CCL11 與 CXCL5 亦呈顯著上升趨勢。

多體學分析：慢性壓力對血漿與腫瘤分子特徵的影響

整合轉錄組、蛋白質組與代謝組學數據後，我們觀察到：

發炎與腫瘤進展通路活化：在貧困社區的乳癌患者中，與腫瘤侵襲、增殖相關的通路（如 PI3K-Akt、MAPK、EGFR 酪胺酸激酶抑制劑耐藥性、HIF-1 信號通路）顯著富集。
皮質醇反應鈍化與局部分配：代謝組學顯示，貧困社區患者體內的類固醇代謝路徑異常，提示慢性社區壓力導致個體產生系統性皮質醇反應鈍化，但腫瘤局部卻積聚了異常高濃度的皮質醇。

動物實驗模型與 GR 染色質結合圖譜

為驗證慢性壓力與皮質醇對腫瘤的直接因果作用，Hannah Heath 博士建立了一系列小鼠異種移植（xenograft）模型（選用 MCF-7 乳癌細胞株）：

給藥途徑探索：團隊嘗試了皮下植入 cortisone 或 hydrocortisone 藥丸（pellets），以及在飲用水中添加 hydrocortisone。雖然部分高劑量組別小鼠因嚴重全身性副作用而死亡，但成功採集到了不同皮質酮（corticosterone，小鼠體內的主要糖皮質素）濃度的腫瘤組織。
GR ChIP-seq 染色質結合分析：將小鼠腫瘤依腫瘤內 corticosterone 濃度分為高低兩組。結果顯示，高 corticosterone 腫瘤展現出顯著升高的 GR 全基因組染色質結合（GR recruitment to chromatin）。
轉錄因子 Motif 富集：GR 結合區域顯著富集了已知 GR 共調節因子（coregulators）的結合模序（motifs），包括 TEAD2、TEAD4、FOXA2、FOXA3、ESRRB、E2A，以及發炎轉錄因子家族成員 IRF4。
下游致癌通路：GR 結合基因高度富集於 Hippo 信號通路、Wnt 信號通路、TGF-beta 信號通路，以及幹細胞多能性調控通路。
臨床驗證與 LAMC2 基因：回到 CHEC 人類乳癌佇列中，我們證實這些被 GR 結合調控的基因表達模式，確實能區分貧困社區與富裕社區患者。特別是 LAMC2（Laminin Subunit Gamma 2）基因的表達下調，在臨床數據庫中與患者無病生存率及總生存率顯著惡化密切相關（HR = 0.75, 95% CI: 0.61–0.92, $P = 0.0065$ ）。

Slides 延伸補充：ChIP-seq 圖譜顯示 Cluster 3 的 GR 峰值顯著上調；ChIP 證實的高低表現基因還包括 TGFB2、EGLN3、MAP3K12、BMP7、MYCN、SMURF2、CDC25B、NOTCH3、CCND1 與 GATA3。此部分研究發表於 PMID: 38912926、37495653。

肺癌健康不平等研究：社區暴力壓力與腫瘤微環境再造

黑人男性肺癌發病率不平等與社區暴力相關性

轉向肺癌研究時，我們聚焦於非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），這是臨床上最常見且致死率最高的肺癌類型。

Slides 延伸補充：NSCLC 占肺癌大宗，主要包含腺癌（Adenocarcinoma, ~40%）、鱗狀細胞癌（Squamous cell carcinoma, ~25-30%）及大細胞未分化癌（Large cell undifferentiated carcinoma, ~10-15%）；小細胞肺癌（SCLC）則占 ~10-15%。

流行病學數據顯示：

與白人男性相比，黑人男性非小細胞肺癌的發病年齡更早、發病率更高，且死亡率顯著偏高。
令人吃驚的是，這種高度劣勢是在黑人男性平均抽菸量較少、開始吸菸年齡較晚的情況下發生的。
合作者 Sage Kim 博士分析芝加哥地理社區數據發現，黑人男性更有可能居住在高社區暴力（neighborhood violence）與高謀殺率（homicide rate）的區域。
生物標記量測顯示，居住在這些高暴力風險社區的黑人男性，其頭髮皮質醇（hair cortisol） 濃度顯著偏高——這是評估數月長期慢性壓力的黃金生物指標。
空間地理統計（GIS）分析證實：普查區（census tract）的謀殺率（homicide rate per 100,000）與當地居民罹患肺癌的平均機率存在高度地理重合性（PMID: 38043441）。

當我們分析採集自芝加哥不同社區患者的肺癌腫瘤時，發現來自高社區暴力區域患者的肺腫瘤，其 GR 染色質結合活性顯著高於低暴力區域患者，且腫瘤基因組中的致癌基因（如 AKR1C1、AKR1C2、NR4A1、FOS、FOSB）表達顯著上調（PMID: 38043441）。

空間轉錄組學（GIS-ReTA 平台）與免疫細胞共定位

為了超越單一基因分析，深入了解慢性壓力如何重塑腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）中的細胞組成，實驗室研究生 Sabrina Akter 與 Jin Young Yoo 開發了一套名為 GIS-ReTA 的空間轉錄組學（spatial transcriptomics）計算平台。

Slides 延伸補充：該演算法結合非負矩陣分解（NMF）進行降維，並利用地理統計學中的克里金插值法（Ordinary Kriging）解決空間轉錄組數據稀疏性（data sparsity）與解析度限制問題，相關技術已發表於《Cancer Research》（Yoo, Akter et al., PMID: 41734374）。

運用 GIS-ReTA 平台分析 NSCLC 腫瘤樣本時，Sabrina 發現了令人震撼的免疫細胞空間分佈改變：

CD8+ T 細胞與 M2 巨噬細胞共定位：在來自高暴力犯罪社區的肺癌樣本中，具備殺傷功能的 CD8+ T 細胞 與具備免疫抑制功能的 M2 巨噬細胞（M2 macrophages） 在空間上呈現高度的共定位（co-localization）。
定量負相關：統計分析顯示，社區暴力程度越高，CD8+ T 細胞與 M2 巨噬細胞在腫瘤內的空間分離度越低，兩者共域比例顯著增加。這意味著免疫殺傷細胞被封鎖在抑癌性巨噬細胞周圍，無法有效執行腫瘤清掃。

腫瘤組織晶片（TMA）與基質 GR 表現分析

為了確認這種空間共定位是否伴隨整體免疫細胞數量的改變，我們進行了多重螢光免疫組化（multiplex IHC）及腫瘤組織晶片（Tissue Microarray, TMA）分析：

免疫細胞浸潤（Immune Infiltration）：出乎意料的是，高皮質醇／高暴力社區來源的腫瘤中，CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞以及 PD-1+、PD-L1+ 細胞的浸潤數量反而顯著增加。
基質 GR 表現（Stromal GR Signal）：更重要的是，糖皮質素受體（GR/GCR）的螢光信號在腫瘤細胞與基質細胞（stroma）中均有所上升，但高暴力社區組別與低暴力社區組別之間最顯著的差異，集中在腫瘤基質成分（stromal component）中 GR 信號的大幅上揚。

研究延伸：母體健康不平等

基於在腫瘤學中的發現，我們將此理論架構延伸至非癌症領域——產婦與母體健康不平等（maternal health disparities）：

我們採集了產後女性（postpartum women）的血漿及周邊血單核細胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs），並根據其社區貧困狀況與皮質醇水平進行分類。
初步結果：來自極度貧困社區產婦的 PBMC 中，同樣觀察到全基因組 GR 結合（GR binding enrichment）的顯著增加，提示社會環境壓力造成的 GR 重塑作用在多種組織與生理狀態中普遍存在。

Slides 延伸補充：母體健康不平等計畫由 Sabrina Akter 與 post-doc Alicia Arredondo Eve 主導，並與 UIC 的 Elizabeth Glassgow 及 Rachel Caskey 合作，獲 NIH 專案資助（1U54HD113087-01）。

現場問答

問題一：跨世代壓力累積（如奴隸制歷史）與家族乳癌預後的關聯性

提問者：非常精彩的演講，Zeynep。幾年前我讀過一些研究，指出壓力可能存在極長期的跨世代效應（transgenerational effects），甚至可追溯至奴隸制時期（days of slavery）。請問是否有方法評估這種跨世代影響？此外，雖然你們的佇列規模較小，但如果觀察這些黑人女性的母親或祖母，若她們患有乳癌，是否也在類似社區中表現出更差的預後？

Zeynep Madak Erdogan 博士：這兩個都是非常棒的問題。

關於跨世代與新生兒研究：我們夢寐以求想做（且目前正在積極爭取資助）的一件事，就是研究這些母親所產下的嬰兒（babies）。我們目前有母親的樣本，但如果我們檢測這些新生兒 PBMCs 中的 GR 結合與表觀遺傳標記，會看到什麼？這是我們極度想解答的方向。
關於家族與跨世代臨床預後：在現有佇列中我們目前缺乏母親與祖母世代的完整歷史臨床數據。但我合理的推測是答案為肯定的，她們很可能展現出相同的社區相關劣勢與預後軌跡。目前我尚未看到有研究團隊正在跨世代臨床佇列中主動執行此量測，但這絕對是未來極具價值的方向。

問題二：乳癌中的基質 GR 表現與周邊血單核細胞（PBMC）的加速生物老化

Becca Riggins 博士（Georgetown University）：我有兩個問題。第一，我對你在肺癌 TMA 分析中觀察到非腫瘤細胞（基質）中 GR 的貢獻感到非常好奇。你是否回頭檢視了乳癌項目，確認乳癌中的 GR 是僅存在於腫瘤細胞，還是同樣存在基質成分？第二，母體健康研究非常引人入勝，考慮到你們採集了 PBMC，這是否是評估加速生物老化或表觀遺傳老化（accelerated biological or epigenetic aging） 的絕佳組織？

Zeynep Madak Erdogan 博士：

關於乳癌基質 GR：我非常希望能直接回答你。我們早期在乳癌 CHEC 佇列中做的是批量 RNA 測序（bulk RNA-seq），因此無法區分細胞空間分佈。但在肺癌中我們使用了空間轉錄組（spatial transcriptomics）與 TMA。我們現在手頭上有新的乳癌患者樣本，正準備進行空間分析，希望能儘快解答乳癌基質中 GR 的確切表現。
關於 PBMC 與加速老化：完全同意！目前領域內關於社會壓力推動細胞加速老化（early aging markers）的文獻正在快速增加。我們完全預期能在這些貧困社區產婦的 PBMC 中觀察到早衰生物標記的異常表達，這也是我們團隊正在積極進行的重點方向。

問題三：高社會經濟地位（SES）族群之乳癌發生率現象解讀

提問者：我想了解，在最高社會經濟地位（highest socioeconomic level）的族群中，流行病學上往往觀察到更高的乳癌發病率（incidence），歷史上我們一直無法完全解釋原因。你的數據是否有發現相關性？或者你如何解釋這個現象？

Zeynep Madak Erdogan 博士：這是一個非常深刻的觀點。我手頭沒有直接針對最高 SES 族群的數據，但我可以分享我們的推論：

皮質醇濃度的非線性關係：在我們的乳癌佇列中，當我們沿著腫瘤臨床分期（tumor stages）量測腫瘤內皮質醇時，皮質醇最高值並非出現在最晚期（stage 4），而是在第二期（stage 2）。
全身 vs 腫瘤局部的博弈：我們發現，當腫瘤內部皮質醇過高時，血漿皮質醇與腫瘤皮質醇之間會出現負相關（inverse correlation）。這就像是當皮質醇過高時，腫瘤本身會試圖降解或調控皮質醇，使其維持在「最適宜腫瘤生長」的黃金區間。
高 SES vs 低 SES 的壓力模式差異：對於高 SES 族群而言，她們可能面臨急性或陣發性高壓，但她們有資源（假期、醫療、生活調整）讓壓力下降，這是一種可恢復的壓力模式。然而，對於長期處於極度貧困社區（deprived neighborhoods）的個體，她們的神經內分泌調節系統已經失靈——體內的皮質醇維持在一種「不夠高以致引發急性反饋，但也絕不夠低」的慢性中高階狀態。這種持續的慢性壓力與低階皮質醇，恰好為發炎、免疫監視逃逸（less tumor immune surveillance）及腫瘤進展提供了最佳溫床。

問題四：糖皮質素（Glucocorticoids）臨床給藥在乳癌與肺癌中的雙重作用

提問者：在乳癌臨床治療中，給予患者合成糖皮質素（如 dexamethasone）一直存在極大爭議，關於其究竟是促進轉移（pro-metastatic）還是抗轉移（anti-metastatic）眾說紛紜。在你們的分子特徵中，是否看到任何反映促轉移或抗轉移潛力的標記？在小鼠模型中是否看到轉移能力的改變？

Zeynep Madak Erdogan 博士：

小鼠模型限制：我們目前使用的乳癌異種移植模型主要評估原發腫瘤生長，並不適合直接觀察遠端轉移（metastasis）。
肺癌與免疫治療干擾：但在肺癌領域，有大量臨床文獻顯示，使用 dexamethasone 會顯著降低免疫檢查點抑制劑（immunotherapy）的療效。這正好印證了我們所看到的現象：高皮質醇或外源性糖皮質素活化 GR 後，會誘導微環境中的免疫抑制（如 CD8+ T 細胞與 M2 巨噬細胞共定位），從而破壞免疫治療效應。雖然我們目前的樣本數尚未能完全拆解所有轉移細節，但糖皮質素對腫瘤微環境的重塑作用是極為明確的。

問題五：腫瘤微環境中 CD8+ T 細胞與 M2 巨噬細胞動態轉變

提問者（Matthews, University of Illinois）：我覺得 CD8+ T 細胞與 M2 巨噬細胞的空間共定位非常酷。想到黃體素（progesterone）能夠驅動抗原呈現機器（antigen presentation machinery）改變的數據，我想知道你們是否在數據中檢視了抗原呈現相關基因的變化？

Zeynep Madak Erdogan 博士：我們目前還沒有深入分析這部分的數據，但這是一個極佳的建議！腫瘤微環境中抗原呈現機器的調控絕對是關鍵環節，我會把這個想法帶回實驗室讓團隊進一步分析。非常感謝！

座長（Lindsay）：非常感謝 Madak Erdogan 博士的精彩演講！同時特別向參與此研究、曾參加 ENDO FLARE 計畫的 Hannah Heath 博士致敬。