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重構原發性醛固酮過多症次分型：從腎上腺靜脈採樣到分子影像與新穎標靶治療

Rethinking PA Subtyping: From AVS to Molecular Imaging and Potential Therapeutics

Speaker · Mark Gurnell, PhD整理日期 · 2026-08-21

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重構原發性醛固酮過多症次分型：從腎上腺靜脈採樣到分子影像與新穎標靶治療

  • 會議／場次： ENDO 2026／SY62
  • 短講： SY62-03｜Rethinking PA Subtyping: From AVS to Molecular Imaging and Potential Therapeutics
  • 講者： Mark Gurnell, PhD

整理稿

導論與原發性醛固酮過多症（PA）的診治困境

本場演講由座長 Gail 醫師介紹 Mark Gurnell 博士登場，演講主題為「重構原發性醛固酮過多症（primary aldosteronism, PA）次分型：從腎上腺靜脈採樣（adrenal venous sampling, AVS）到分子影像與潛在標靶治療」。Gurnell 博士進行利益衝突揭露（Disclosures）：擔任 AstraZeneca 諮詢委員會成員（Slide 5）。

近年醫學界對 PA 的關注顯著提升，但對於非 PA 專家或基層臨床醫師而言，診斷與處置流程變得極其複雜且充滿細節。無論是基層醫師還是專科專家，在患者照護路徑的各個階段皆面臨諸多困惑：

  1. 初始診斷階段：包括考慮是否檢測 PA、如何解讀醛固酮與腎素比值（aldosterone-renin ratio, ARR）、確認試驗（confirmatory test）的選擇，以及各種干擾藥物（如利尿劑、β-受體阻斷劑、ACEI、ARB、NSAID、礦物皮質受體拮抗劑等）對檢測結果的影響。
  2. 腎上腺偶發瘤（adrenal incidentaloma）的鑑別：區分功能性與非功能性腫瘤，且臨床生化與影像表現常不一致。
  3. 次分型（subtyping）困境：現行標準 AVS 存在高度操作者依賴性、各中心協定（protocol）與切點（cut-off）不一，以及技術成功率（成功導管插入）的挑戰。
  4. 現行治療的局限：手術治療通常採行全腎上腺切除術（whole-gland adrenalectomy），缺乏保留器官（adrenal-sparing）的選擇；藥物治療則面臨血壓控制不佳、副作用及服藥順從性（adherence）差等問題，且即使接受藥物治療，殘餘的心血管與腎臟風險仍可能持續存在。

Slides 延伸補充：投影片第 6 頁系統性歸納了 PA 照護路徑中的「診斷延誤與惰性（diagnostic inertia）」與「患者流失（attrition）」。許多患者在診斷流程中停滯不前，從未獲得最終的確定性治療。

面對如此繁複的臨床困境，講者提出反思：我們是否應該簡化整體診斷與治療流程？

由於 PA 患者基數龐大，專科次分型檢查（如 AVS 或分子影像）的服務量能遠無法滿足所有患者的需求。因此，絕大多數 PA 患者最終仍須接受藥物治療。近期 Jun Yang 醫師引導的研究與其他學者文獻（Yang et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2025; Turcu et al., NEJM 2025）強調，必須透過落實 PAMO（Primary Aldosteronism Management Outcomes）標準、限制鈉鹽攝取，並針對性使用礦物皮質受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）、外顯性鈉通道阻斷劑（ENaC inhibitors）或鈣離子通道阻斷劑（CCB），以優化藥物治療的長期預後。

此外，新一代藥物如醛固酮合成酶抑制劑（aldosterone synthase inhibitors, ASI，例如 baxdrostat）的問世，預計將為 PA 藥物治療帶來革命性突破。然而，講者強調，臨床上仍須為非藥物治療選項保留空間，原因如下：

  • 服藥順從性問題：許多患者因不理解用藥必要性或無法耐受副作用而自行停藥。
  • 長期腎上腺抑制的不確定性：參考同類標靶藥物 osilodrostat 在庫欣氏症（Cushing's syndrome）治療中的經驗，部分患者出現了持久性腎上腺功能抑制，新藥如 baxdrostat 是否會面臨類似問題仍需長期觀察。
  • 手術根治的潛力：已有大量臨床實證表明，若能精準篩選出單側 PA 患者，實施腎上腺切除術可顯著改善預後，甚至達到臨床與生化上的完全治癒（cure/remission）。

講者引用了改編自 Mullen et al. (Endocr Rev 2024) 的精準醫學框架（Precision Medicine Framework），將 PA 的未來處置劃分為三大核心：

  1. 早期檢測（Early Detection）：結合代謝組學（metabolomics）與機器學習（machine learning）。
  2. 下一代藥物治療（Next-Generation Pharmacotherapy）：包括非類固醇類 MRA 與新穎 ASI。
  3. 精準定位與局部干預（Improved Localization & Localized Intervention）：結合片段腎上腺靜脈採樣（segmental AVS, SAVS）、分子影像（molecular imaging）以及標靶消融技術。

Slides 延伸補充：投影片第 17 頁呈現了「精準診斷與處置架構圖」，強調分子影像（如 [11C]metomidate、[18F]CETO、[68Ga]PentixaFor、[18F]AldoView）能將傳統僅能判斷左右側的「側化（lateralization）」提升至精準指認病灶位置的「定位（localization）」，進而推動保留腎上腺組織的微創標靶干預（partial adrenalectomy 或 thermal ablation）。

PA 次分型新思維：從側化到精準定位與分子影像探針

在傳統觀念中，PA 的次分型主要是區分單側（unilateral）或雙側（bilateral）過量分泌。然而，講者強調，「側化（lateralization）」與「定位（localization）」應該被視為同等重要的概念。

臨床上 PA 呈現一個連續的光譜（spectrum）：

  • 單側病變：包括醛固酮產生腺瘤（aldosterone-producing adenoma, APA）、醛固酮產生結節（aldosterone-producing nodule, APN）或單側腎上腺增生（unilateral adrenal hyperplasia, UAH）。其中，帶有 KCNJ5 基因突變且呈單一孤立結節的患者，透過手術切除往往能獲得極高的治癒率。
  • 雙側病變：包括雙側腺瘤／結節、雙側腎上腺增生（bilateral adrenal hyperplasia, BAH）或雙側巨結節性病變（bilateral macronodular disease）。
  • 光譜交疊：許多雙側病變在臨床或影像上可能表現出不對稱性，而臨床採用的診斷切點高低，會直接影響患者被歸類為單側或雙側的比例。

Slides 延伸補充：投影片第 19 頁圖示說明了 PA 表型光譜，指出單側與雙側病變之間存在高度重疊，沒有單一臨床特徵能絕對定義兩者；設定較低的手術干預門檻會將更多患者歸類為單側 PA，反之則歸類為雙側。

為了實現器官保留的精準治療，我們需要精確掌握病灶在腎上腺內的具體位置（即「在哪一個分支或部位」），而非僅僅知道是左側還是右側：

  • 片段腎上腺靜脈採樣（SAVS）：透過將導管深入至腎上腺靜脈的各個子分支進行採樣（Satoh et al., 2015; Satani et al., 2016; Kitamoto et al., 2020），理論上可達成分段定位。但 SAVS 操作技術難度極高且耗時，對於大多數醫療中心而言，能夠順利完成左右主腎上腺靜脈的採樣（標準 AVS）已屬不易，推行 SAVS 的技術門檻過高。
  • 正電子斷層掃描（PET/CT）分子影像：成為近年最具潛力的替代與輔助工具。現已開發出多種標靶探針：
    • 雙標靶探針（CYP11B1 + CYP11B2）：包括 [11C]metomidate（[11C]MTO）與 [18F]CETO。由於這類探針同時結合皮質醇合成酶（CYP11B1）與醛固酮合成酶（CYP11B2），臨床上須在掃描前給予患者地塞米松（dexamethasone）進行預處理（dexamethasone suppression test），抑制正常的 CYP11B1 軸線，從而顯現出自主分泌醛固酮的病灶（CYP11B2 表現區）。
    • 特異性 CYP11B2 探針：如剛問世的 [18F]AldoView，可直接特異性結合醛固酮合成酶，無需 dexamethasone 預處理。
    • CXCR4 趨化因子受體探針：如 [68Ga]PentixaFor。

講者回顧，其團隊與 Morris Brown 教授於 2012 年發表的首篇突破性研究（Burton et al., JCEM 2012）即證實：利用 [11C]MTO PET/CT，醫師不僅能區分單雙側，更能首次在活體內精確指認病灶位於腎上腺外側肢（lateral limb）的末端或特定結節位置。

[11C]metomidate（[11C]MTO）PET/CT 的臨床實證與真實世界經驗

為了驗證分子影像是否能替代或補充 AVS，研究團隊開展了 MATCH 臨床試驗（Wu et al., Nat Med 2023; Goodchild et al., Ann Intern Med 2025），這是一項前瞻性、受試者內對照（within-patient）試驗，比較 [11C]MTO PET/CT 與 AVS 在診斷可手術治癒 PA 中的表現。

在 MATCH 試驗延伸階段（extension phase）分析中（n=93n=93 名分配至手術組的患者）：

  • 高概率評分一致性：同時獲 [11C]MTO 與 AVS 判定為高概率單側病變者占 22.6%；僅由 [11C]MTO 判定者占 32.2%；僅由 AVS 判定者占 35.5%。
  • 手術預後評估（PASO 共識）：經由 [11C]MTO 或 AVS 指導接受切除手術的患者，其整體治癒率高達 90% 以上。
    • 生化治癒（Biochemical Success）：部分或完全生化治癒率在 [11C]MTO 指導組為 71.3%，AVS 指導組為 62.8%（兩者差異 8.5%，95% CI: -5.6% 至 22.2%）；其中完全生化治癒率（Complete Biochemical Success）在 [11C]MTO 組為 38.4%，AVS 組為 29.7%（差異 8.5%，95% CI: -5.8% 至 22.4%）。
    • 臨床治癒（Clinical Success）：完全臨床治癒率（Complete Clinical Success）在 [11C]MTO 指導組為 40.6%，AVS 指導組為 42.7%（兩者差異 -2.1%，95% CI: -16.4% 至 12.4%）；部分或完全臨床治癒率在 [11C]MTO 組為 62.5%，AVS 組為 58.3%（差異 4.2%，95% CI: -10.2% 至 18.3%）。
  • 臨床意義：研究證實 [11C]MTO 在診斷準確性上不劣於（non-inferior）甚至略優於 AVS。特別是對於 CT 影像完全正常的患者，AVS 仍有其優勢；而對於 AVS 失敗或未達側化標準的患者，分子影像是極佳的捕捉工具。

分子影像的一大臨床優勢：患者在接受 [11C]MTO 或 [18F]CETO 掃描前，完全不需要停用 MRA（如 spironolactone 或 eplerenone），這大幅簡化了檢測前的藥物調整流程並降低了患者停藥期間的高血壓風險。

Slides 延伸補充：投影片第 28 頁展示了一名在持續接受 MRA 治療下進行 [11C]MTO PET/CT 掃描的影像，左側腎上腺病灶 SUVmax 達 18.8，右側僅為 13.6，證實 MRA 不會干擾分子影像的病灶定位與側化判定。

講者進一步分享了 Cambridge 團隊在臨床真實世界（real-world experience）中的應用數據（MacFarlane et al., 未發表數據）： 研究納入了 2016 年 1 月至 2019 年 1 月期間轉介進行 [11C]MTO PET/CT 的 111 名非試驗患者（排除了臨床試驗對象）：

  • 轉介適應症主要包括：
    1. AVS 失敗：通常是一側（偶爾雙側）腎上腺靜脈導管插入失敗。
    2. AVS 未側化但臨床高度懷疑單側 PA：例如患者具嚴重視血鉀、極高醛固酮濃度及 CT 上明顯單一結節，但 AVS 未達側化閾值。
    3. 無法或不願接受 AVS：例如患者無法安全停用干擾藥物、患有嚴重慢性腎臟病（CKD）或患者個人意願等。
  • 轉介結果與手術預後：
    • 64 名（58%）PET/CT 無單側病變證據，建議繼續藥物治療。
    • 47 名（42%）建議接受單側腎上腺切除術，其中 31 名完成手術（12 名選擇繼續藥理治療，4 名失訪）。
    • 在 31 名接受手術的患者中：生化完全治癒率高達 94%（29/31），部分治癒 3%，無效 3%；臨床完全治癒率為 52%（16/31），部分治癒 48%。

真實世界典型病例展示：

  1. 病例一（慢性腎臟病第 4 期）：一名 CKD stage 4 的 PA 患者，因侵入性風險不宜進行 AVS。[11C]MTO PET/CT 矢狀面（sagittal）影像清晰勾勒出腎上腺縱向結構，精準鎖定局限於該腺體的單一高攝取病灶（見投影片第 34 頁）。
  2. 病例二（無法停用干擾藥物）：患者無法安全停用多種降壓藥物，PET/CT 矢狀面影像同樣精確定位出腎上腺內的焦點病灶（見投影片第 35 頁）。
  3. 病例三（AVS 右側插管失敗）：AVS 過程中右腎上腺靜脈插管失敗，[11C]MTO PET/CT 補充掃描顯示右側腎上腺顯著高攝取，左側呈現抑制，順利指引右側切除（見投影片第 36 頁）。
  4. 病例四（多模態整合）：AVS 顯示左側受抑制，右側過量；PET/CT 則進一步揭示右側腎上腺內實際上存在兩個獨立的活性病灶。兩者結合給予臨床醫師極高的手術信心。

Slides 延伸補充：投影片第 37-38 頁展示了團隊開發的「AVS 與 MTO PET 複合決策矩陣（Decision Matrix）」。將 AVS 評分（Score 0-3）與 MTO PET 評分（Score 0-3）交叉比對，計算出建議單側切除術的信心等級（Very low, Low, Intermediate, High, Very high confidence）。例如：當 MTO PET 顯現單側結節且 SUVmax 比值 >1.25>1.25（Score 3），配合 AVS 側化指數 LI>4:1LI > 4:1 且對側受抑制（Score 3），即可提供「極高信心（Very high confidence）」的手術推薦。

正電子核種物理特性比較與 [18F]CETO 的開發應用

雖然 [11C]metomidate 展現出優秀的定位能力，但碳-11（11C）的物理特性限制了其廣泛臨床應用。講者詳細分析了不同正電子核種的物理特性：

核種 (Radionuclide)半衰期 (Half-life)水中正電子射程 (Range in water)輻射劑量 (Dose per MBq)物流與臨床應用局限 (Logistics & Resolution)
碳-11 (11C)20.4 分鐘1.2 mm4.4 µSv/MBq須仰賴現場迴旋加速器（on-site cyclotron），單次生產僅能掃描 2 名患者，難以跨區推廣。
鎵-68 (68Ga)68.0 分鐘3.5 mm16.9 µSv/MBq經由發生器（generator）生產；但正電子射程較長導致影像空間解析度較差（spatial resolution 較低），難以穩定辨識 <1 cm<1\text{ cm} 的微小結節（如 [68Ga]PentixaFor）。
氟-18 (18F)109.8 分鐘0.6 mm19.0 µSv/MBq正電子射程最短、解析度與訊號強度最高；半衰期長，可由中心迴旋加速器統一製備並分展至區域醫院，單次生產可供應大量患者。
鋯-89 (89Zr)78.4 小時1.3 mm131 µSv/MBq半衰期極長，適合廣域配送，新興用於臨床 PET 影像（Slide 39）。

Slides 延伸補充：投影片第 40-41 頁透過 Monte Carlo 模擬展示了 68Ga 與 18F 的正電子軌跡差異，18F 具有極窄的正電子擴散範圍，因此在小器官（如腎上腺皮質結節）的定量與活性回收率（activity recovery）上具備顯著物理優勢。

為了克服 [11C]MTO 的半衰期短板，Cambridge 團隊與倫敦瑪麗女王大學（Queen Mary University of London）及瑞典 Uppsala 大學合作，成功研發出氟-18 標記的衍生探針：[18F]CETO（para-chloro-2-[18F]fluoroethyl-etomidate）（Silins et al., 2021, 2023, 2024）。

[18F]CETO 具備以下突破性特點：

  1. 極高的腎上腺特異性：與 metomidate 及鎵-68 探針不同，[18F]CETO 在肝臟的非特異性攝取極低，徹底解決了右側腎上腺影像易受相鄰肝臟高背景信號干擾的臨床痛點。
  2. 與 [11C]MTO 影像高度一致：同名患者在不同日期分別接受 [11C]MTO 與 [18F]CETO 掃描，兩者顯示的右側腎上腺病灶位置與形態完全吻合（見投影片第 46-50 頁動態對比）。
  3. 極佳的可擴展性（Scalability）：建立全英分子影像網絡後，僅 Cambridge 單一中心在 2025 年的 12 個月內即完成了 212 例 [18F]CETO 患者掃描（相比之下，該中心每年執行的 AVS 約為 30-40 例，5 年平均成功率為 92%）。這證明了 [18F]CETO 能大幅提升 PA 次分型服務的服務量能。

Slides 延伸補充：投影片第 51-52 頁數據顯示，Cambridge 團隊累計的 [11C]MTO 與 [18F]CETO 影像掃描總量已達 1,258 例，代表全球最大的腎上腺分子影像臨床數據庫之一。

靶向局部微創治療：經超音波內視鏡引導射頻消融術（EUS-RFA）與臨床試驗

有了高解析度的分子影像精準定位，講者提出了進一步的臨床思考：「如果引發疾病的只是一個 1 公分的良性結節，我們為什麼非要切除整個腎上腺不可？」

這一概念源於患者的真實訴求。雖然全腎上腺切除術非常有效，但會永久損失正常皮質組織。如果能精準消融病灶、保留剩餘正常的腎上腺皮質，不僅能達到生化緩解，還能為未來對側若發生病變保留治療餘地。

解剖學上的突破為這一設想提供了可能：Morris Brown 教授與消化內視鏡專家討論時指出，當胃鏡進入胃腔後，左側腎上腺緊鄰胃後壁。透過經胃壁的超音波內視鏡（endoscopic ultrasound, EUS），探針與左側腎上腺病灶的距離極短，能提供絕佳的穿刺與消融路徑。

1. FABULAS 臨床試驗（概念驗證與安全性研究）

由 Morris Brown 教授、Will Drake 教授（Barts）、Steve Pereira 教授（UCLH）及 Cambridge 團隊合作執行的 FABULAS 試驗（Argentesi et al., Lancet 2025），是全球首項評估經超音波內視鏡引導射頻消融術（EUS-RFA）治療左側 APA 的前瞻性可行性與安全性研究。

  • 研究安全性結果（n=28n=28 例完整分析集）：
    • 零主要嚴重併發症：無任何患者發生胃腸道穿孔（perforation）、嚴重出血（haemorrhage）或周邊器官梗塞（infarction of major organs）。
    • 僅 1 例出現無症狀的澱粉酶（amylase）升高，且無任何胰臟炎的臨床或影像表現。
    • 證實可在 EUS 引導下同時完成細針切片（fine-needle biopsy），並成功於組織學上驗證免疫組化染色：明確區分病灶中的 CYP11B2（醛固酮合成酶）與 CYP11B1（11β-羥化酶）表現（見投影片第 60 頁）。
  • 代表性治癒病例：
    • 病史：60 多歲男性，高血壓病史長達 20 年。基線使用 4 種降壓藥物（doxazosin 4 mg OD、bisoprolol 1.25 mg OD、verapamil SR 120 mg OD）及每日 8 錠 Sando-K 補鉀片。
    • 基線數據：血漿醛固酮 2,030 pmol/L、血漿腎素 3.6 mU/L、血鉀 3.6 mmol/L、收縮壓 170-180 mmHg。PET 顯示左腎上腺單一強陽性高攝取病灶。
    • 治療與結果：接受 EUS-RFA 消融後，PET 顯示病灶獲選擇性破壞，其餘腎上腺組織保持活性。
    • 術後 24 個月追蹤：血漿醛固酮降至 119 pmol/L、腎素升至 4.9 mU/L、血鉀 4.7 mmol/L、收縮壓 120-130 mmHg；完全停用所有降壓藥物與補鉀劑，達成臨床與生化的雙重完全治癒（見投影片第 63 頁）。

2. WAVE 臨床試驗（隨機對照試驗）

基於 FABULAS 的成功，團隊開展了規模更大的 WAVE 臨床試驗（Laycock et al., BMJ Open 2026 in press），這是一項多中心前瞻性隨機非劣性試驗（n=122n=122），比較腹腔鏡腎上腺切除術（laparoscopic adrenalectomy）與微創熱消融術（minimally invasive thermal ablation）（左側採 EUS-RFA，右側採經皮 RFA）。

目前 WAVE 試驗已完成全部 122 名患者的招募。雖然終點數據仍處於雙盲狀態，但研究展現了多項高度創新的診斷與治療發現：

  • 次公分結節（Subcentimeter Nodules）的精準辨識：結合高解析度 [18F]CETO PET/CT 與地塞米松抑制試驗（dexamethasone suppression test, DST）。
  • 病例發現：一名患者同一腎上腺內存在兩個次公分結節（Nodule 1: SUVmax 22.4；Nodule 2: SUVmax 15.8）。患者 DST 失敗（血清 cortisol 58 nmol/L，dexamethasone >16 nmol/L>16\text{ nmol/L}），提示兼有自主皮質醇過量分泌（CYP11B1）。細針切片最終證實 Nodule 1 為 CYP11B2 陽性，Nodule 2 為 CYP11B1 陽性（見投影片第 66 頁）。
  • 消融前後相減 PET 影像（Delta PET）：透過消融前與消融後的 [18F]CETO PET 影像相減（pre- minus post-ablation subtraction），可極其直觀地確證目標結節已被選擇性破壞，而周邊正常腎上腺組織的活性完全得以保留（見投影片第 67-68 頁）。

結論與未來展望

Mark Gurnell 博士總結表示，當前是 PA 領域發展歷史上最令人興奮的時期：

  1. 新一代藥物（如 ASI）將改變整體的藥物處置格局。
  2. 然而，對於希望擺脫長期服藥、達到病理治癒的患者，分子影像（特別是 [18F]CETO）消除了傳統 AVS 的技術瓶頸，將 PA 的診斷從單純的「左右側化」推向「毫米級病灶定位」。
  3. 配合超音波內視鏡引導消融（EUS-RFA）或經皮消融，未來 PA 的治療有機會實現門診日間手術（day case）、器官保留及可重複微創干預的新模式。

最後，講者向跨國合作團隊表達誠摯感謝，包括 Cambridge 團隊、Morris Brown 教授、Will Drake 教授、Uppsala 大學化學家 Franklin Aigbirhio 教授及廣大參與試驗的患者與轉介醫師。

現場問答

問題一：座長 Gail 醫師提問：腎上腺結節消融術聽起來技術門檻很高，這是否會讓基層醫師對 PA 篩檢望而卻步？

Mark Gurnell 博士回答： 希望結果正好相反！事實上，執行一次超音波內視鏡消融術（EUS-RFA）的時間只需要約 20 分鐘。整個過程在 propofol 靜脈麻醉下進行，患者當天下午即可回家，屬於門診日間手術。

我們絕不會在初始諮詢時用複雜的手術細節嚇跑患者。這項技術的興起，代表未來我們能提供一種創傷極小、恢復極快的治療選擇；即使若干年後其他部位出現新結節，依然保有再次微創干預的彈性。當然，這仍需要等 WAVE 試驗的最終療效數據出爐後來進一步驗證。

問題二：與會學者 Rory Clifton-Bligh 醫師提問：為什麼在 PET/CT 畫面上看不到對側腎上腺的完全抑制（contralateral suppression）？這是受限於探針解析度嗎？

Mark Gurnell 博士回答： 這主要與探針的分子標靶特性有關。像 [11C]MTO 和 [18F]CETO 這類探針，同時結合了 CYP11B1 與 CYP11B2。即使我們給予地塞米松壓制，正常的腎上腺皮質仍保持著基線的背景攝取，因此不會完全「消失」。但這種基線信號其實非常有價值，因為它能讓醫師確認其餘的腎上腺組織依然存活且功能正常。

相比之下，如果是使用純特異性的 CYP11B2 探針（例如 [18F]AldoView），因為它完全不結合 CYP11B1，所以在影像上除了過量分泌醛固酮的病灶外，對側及周邊受抑制的正常皮質背景幾乎是「完全空白」的。未來臨床上將會根據不同的患者需求，組合使用這套分子影像探針工具箱（suite of tracers）。