初級感覺神經元對創傷誘發性異位性骨化的調控機制

會議／場次： ENDO 2026／SY66
短講： SY66-03｜Novel Insights into Neurologic Control of Osteogenesis
講者： Xiaobing Yu, MD

整理稿

緒論與初級感覺神經元的生物學特性

過去數十年間，隨著基因轉殖動物模型與單細胞核糖核酸測序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技術的快速發展，科學家得以深入解析細胞與分子層級的神經調控機制。在軀體感覺系統（somatosensory system）中，初級感覺神經元（primary sensory neurons）的細胞體主要集中於脊髓後根神經節（dorsal root ganglia, DRG）與三叉神經節（trigeminal ganglia）。這些神經元在演化上極為古老，是人類祖先探索惡劣環境與自我防禦的重要生理基礎。

從轉錄組學（transcriptomics）的分析結果來看，DRG 神經元可被劃分為多個不同的亞群（subpopulations），且這些亞群在細胞形態學（morphology）上展現出顯著的差異。初級感覺神經元將其周邊神經纖維延伸至皮膚、肌肉及骨骼等周邊組織，同時將神經訊號自周邊傳遞至脊髓（spinal cord）。在其神經末梢上，表達有接受多種環境刺激的受體：

TRPV1 受體：主要感應高溫（heat）、辣椒素（capsaicin，即辣椒的活性成分）以及酸性環境（acid）。
Piezo2 受體：參與機械性刺激傳導（mechanosensation）。
TRPM8 受體：為冷覺感應器（cold sensor）。

值得注意的是，David Julius 與 Ardem Patapoutian 因發現溫度與觸覺受體，於 2021 年榮獲諾貝爾生醫獎。當周邊神經或組織發生損傷時，這些初級感覺神經元會轉變為高興奮性（hyperexcitable）狀態，持續向脊髓發送異常訊號，最終傳遞至腦幹（brainstem）與大腦皮質，使個體感知到疼痛。

哈佛大學 David Ginty 實驗室利用基因轉殖鼠結合 GCaMP 鈣離子指示蛋白（GCaMP calcium imaging），在 DRG 神經元特定的亞群中專一性表達 GCaMP，藉此觀察不同感覺神經元對生理刺激的反應特性：

機械性刺激：不同神經元亞群對機械壓力的反應截然不同，例如 TRPV1 陽性神經元對機械刺激幾乎沒有反應。
冷刺激：當給予涼爽或寒冷刺激時，TRPM8 陽性感覺神經元會專一性爆發動作電位。
熱刺激與多模態刺激：給予熱刺激時，特定的神經亞群被活化；部分神經元則展現出兼具機械與熱刺激反應的多模態（polymodal）特性。

Slides 延伸補充：轉錄組與形態學圖譜顯示，DRG 中的初級感覺神經元亞群包含發育與功能各異的類群，例如傳導輕觸覺的低閾值機械感受器（low-threshold mechanoreceptors, LTMRs，如 Aβ SA1-LTMR、C-LTMR、Aδ-LTMR、Aβ RA-LTMR、Aβ field-LTMR），以及多種傷害性感受器亞群（如 BMPR1B+、TRPM8+、CYSLTR2+、SSTR2+、MRGPRD+、MRGPRB4+、MRGPRA3+、SMR2+）。鈣成像研究（Qi L et al., Cell 2024）進一步在活體機能層面證實了這些亞群的功能分工。

初級感覺神經元的雙向功能與神經源性發炎

在神經系統中，有一類特殊的周邊末梢稱為傷害性感受器（nociceptors），廣泛分佈於皮膚、肌肉與骨骼等組織中。這類神經元大多屬於肽能神經元（peptidergic neurons）。肽能神經元具備獨特的雙向功能（bidirectional function）：它們不僅能將周邊的傷害性刺激（nociceptive stimuli）傳入中樞神經系統以產生痛覺，還能在受到刺激時，於周邊末梢直接釋放神經遞質（neurotransmitters）與神經胜肽（neuropeptides）至局部組織中。

當周邊末梢釋放這些胜肽物質時，會活化局部的免疫細胞，引發神經源性發炎（neurogenic inflammation）。醫學院傳統上所教授的發炎四大古典徵象——發熱（calor）、發紅（rubor）、疼痛（dolor）及腫脹（tumor）——正是由這些感覺神經末梢釋放的神經遞質所直接驅動。

由於肽能神經元的這種分泌特性，臨床與實驗上可透過多種藥理學手段阻斷其胜肽與神經遞質的釋放：

Resiniferatoxin (RTX)：一種超強效的 TRPV1 受體激動劑，能引發受體過度活化並導致 TRPV1 陽性傳入纖維（afferents）去感作或消退（wipe out），從而完全停止後續神經遞質的釋放。
OnabotulinumtoxinA (Botox)：能有效阻斷神經末梢的神經遞質與神經胜肽釋放。在醫學美容上用於阻斷乙醯膽鹼（acetylcholine）釋放以撫平皺紋；在小兒科領域可用於治療腦性麻痺（cerebral palsy）引起的肌肉痙攣；在偏頭痛（migraine）患者中，抗 CGRP 療法（anti-CGRP therapy）則是透過阻斷 CGRP 的釋放或作用來達到預防與治療效果。

骨骼的神經支配與神經生長因子（NGF）信號傳導

骨骼系統具有極為豐富的神經支配，這解釋了臨床上骨折（fracture）或腫瘤骨轉移（tumor invasion）後產生的劇烈骨痛。墨爾本大學 Dr. Ivanusic 研究團隊（Thai J et al., JCN 2020 / 2023）進行了一項創新的解剖追蹤研究：他們將生物素（biotin）順行注入 DRG 細胞體中，追蹤生物素沿著神經纖維傳播至小鼠股骨（femur）與脛骨（tibia）的軌跡。研究發現，在骨髓腔（marrow cavity）與骨膜（periosteum）中，存在大量的生物素訊號，且這些訊號與泛神經標記物 PGP9.5（pan-neuronal marker）高度重疊；其中，骨膜中相當高比例的神經末梢呈降鈣素基因相關胜肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）陽性。

後續該團隊結合組織清透化技術（tissue clearing technology）與去鈣骨骼 3D 重建，極為優雅地展現了整支股骨內部及周邊神經末梢的立體分佈網路。

約翰霍普金斯大學 Dr. Aaron James 研究團隊（Xu M et al., Science 2026）則採取了逆行追蹤法：他們將帶有 tdTomato 螢光標記的 AAV-PHP.S 病毒重組載體專一性注射至小鼠尺骨（ulna）的骨膜中，病毒經由周邊神經末梢逆行傳遞至頸髓 DRG。隨後對 tdTomato 標記的神經元進行單細胞 RNA 測序，結果顯示，直接支配骨膜的神經元亞群中，絕大多數為 CGRP 陽性細胞，而 CGRP 陽性細胞屬於 TRPV1 陽性神經元群體的一部分。

TRPV1 對骨骼代謝的調控

早在 2010 年，Ding 等人的研究即揭示了 TRPV1 在骨骼代謝中的作用。在小鼠模型中注射另一種 TRPV1 激動劑 Capsaicin（即辣椒素），當給予高劑量時，可觀察到小鼠出現顯著的骨質流失（bone loss）。

Maruyama 等人（Cell Reports 2017）在骨髓炎（osteomyelitis）模型中使用了兩種阻斷傷害性感受器的方法：

全身性注射 RTX 以清除 TRPV1 陽性神經通道。
使用 Nav1.8-Cre / Rosa26-DTA 基因轉殖小鼠，當給予白喉毒素（diphtheria toxin, DTA）時，可專一性消融 Nav1.8 陽性的傷害性感受器群體。

(註：FDA 最近批准了選擇性 NaV1.8 抑制劑 Suzetrigine 用於治療成人中度至重度急性疼痛)。

研究結果一致顯示，傷害性感受器的缺失會直接導致顯著的骨質流失（BV/TV 比例下降）。這驗證了古老的名言：「沒有疼痛，就沒有收穫（No pain, no gain）」，適度的神經輸入對維持正常骨量至關重要。

Slides 延伸補充：Ding Y et al. (Bone 2010) 的數據顯示，給予 Capsaicin 37.5 mg/kg、75 mg/kg 至 150 mg/kg 時，小鼠的骨體積分數（BV/TV %）呈現劑量依賴性的顯著下降。Maruyama K et al. (Cell Reports 2017) 的 micro-CT 圖像更清晰對比了 control 組與 RTX 處理組或 Nav1.8-Cre / Rosa26-DTA 組在傷害性感受器缺失後發生的嚴重骨鬆與骨量流失現象。

神經生長因子（NGF）信號與退化性關節炎（OA）

在 Dr. Aaron James 的骨膜逆行標記 RNA 測序數據中，除了發現 CGRP 陽性群體外，還特別凸顯了神經生長因子受體（NGF receptors）：高親和力受體 TrkA（由 Ntrk1 編碼）與低親和力受體 p75（由 Ngfr 編碼）。

NGF 在關節炎（osteoarthritis, OA）與關節發炎中扮演關鍵角色（Rita Levi-Montalcini 與 Stanley Cohen 因發現 NGF 而獲 1986 年諾貝爾獎）。瑞士最近的一項研究（Su et al., Nat Neurosci 2026）顯示，DRG 中存在一類同時表達 GFRA3 與 TrkA 的神經亞群（GFRA3+/TrkA+ PEP1 感受器）；若在自體抗體誘發的關節炎動物模型中沉默（silence）此特定神經亞群，可完全消除小鼠的關節疼痛行為。

先前多家藥廠投入鉅資研發抗神經生長因子單株抗體（anti-NGF monoclonal antibodies），例如 Tanezumab。在初期臨床試驗中，Tanezumab 展現出極佳的止痛效果，能顯著減輕膝關節與髖關節退化性關節炎患者的疼痛並改善功能。然而，藥物帶來了意想不到的嚴重併發症：部分患者出現了快速進展的關節破壞（rapidly progressive joint destruction）與骨壞死（osteonecrosis）。X 光影像顯示，患者的肩關節（glenohumeral joint）或髖關節在治療後短期內完全毀損，最終必須接受人工關節置換手術（joint replacement）。最終，美國 FDA 對所有開發中的 anti-NGF 單株抗體下了臨床懸置（clinical hold）。至今，市面上仍無此類藥物上市，雖有部分藥廠試圖結構修飾以提升安全性，但其臨床療效往往隨之大幅打折。

骨折癒合中的感覺神經調控機制與 Pain-Processing 評估

在骨折的臨床前研究中，主要分為穩定型骨折（stable fracture）與非穩定型骨折（unstable fracture）模型。

在人類運動賽事（如世界盃足球賽）中，運動員發生骨折可透過言語與表情表達劇痛。然而，小鼠無法言語，因此在神經科學與疼痛研究中，如何從自由活動（freely-moving）的神經行為中客觀評估疼痛是一大挑戰。

波士頓 Cliff Woolf 實驗室開發了一套名為 BlackBox 的行為評估系統（Zhang et al., Pain 2022; Layne JE et al., 2026）：

該系統將小鼠置於暗室箱體中以減少動物的應激反應。
箱體底部為嵌有晶片的玻璃地板，下方設有近紅外線攝影機（NIR camera）與兩種光源：
1. 透過照明（Transillumination）：可追蹤小鼠在黑暗中的整體移動軌跡。
2. 受抑全內反射 LED 光源（FTIR LED）：發射近紅外線訊號。當小鼠足 provide 壓在玻璃上時，發出的光亮度（paw luminance）與小鼠施加於地面上的足部力量（paw force / weightbearing）呈高度正相關。

講者在加州大學舊金山分校（UCSF）的同事 Jarret Weinrich 利用 BlackBox 系統對脛骨骨折小鼠進行了連續動態追蹤：

在右側脛骨發生非穩定型骨折後，左側為未受傷對照側。
骨折後第 4 天（POI4）：偽彩色（pseudocolored red）光亮度顯示，小鼠因劇烈疼痛而幾乎完全不敢將患肢著地（負重比例極低）。
骨折後第 11 天（POI11）：小鼠開始嘗試將患肢踏在地面上，光亮度訊號逐漸恢復。
骨折後第 18 天（POI18）至第 25 天（POI25）：兩側患肢的光亮度與負重比例已幾乎無法區分，顯示骨折與疼痛在兩週左右顯著癒合。

骨折區域的神經增生與 FGF9 調控機制

亞利桑那大學團隊早期的研究（Chartier et al., Pain 2014）指出，骨折發生後，骨髓腔與骨膜區域均會出現 CGRP 陽性感覺神經纖維的強烈芽生/增生（robust sprouting）。

為釐清感覺神經在骨折癒合中的實質功能，Aaron James 團隊利用脛骨鑽孔/骨折模型追蹤小鼠長達 56 天，並分離骨折骨痂（fracture callus）進行單細胞 RNA 測序：

去神經手術（Neurectomy）的影響：手術切除支配該骨骼的神經後，骨折區域的骨體積（bone volume, BV）與組織體積（tissue volume, TV）均出現顯著下降。
單細胞測序結果：去神經作用最顯著衝擊的細胞群體為創傷誘發性纖維母細胞（injury-induced fibroblastic cells）。
FGF9 作用機制：研究發現纖維母細胞生長因子 9（fibroblast growth factor 9, FGF9）在骨折後被強烈誘發。RNAscope 與 qRT-PCR 分析證實，FGF9 專一性表達於初級感覺神經元中（TUBB3 陽性神經元）。
專一性基因敲除（Conditional Knockout）：利用 Advillin-CreERT2 基因轉殖小鼠，給予 Tamoxifen (TM) 後專一性敲除感覺神經元中的 Fgf9 基因（Fgf9 Advl-CKO）。結果顯示，感覺神經元缺失 FGF9 會導致骨折骨痂體積、骨體積（BV）及骨面積（BA）大幅減少，證明感覺神經元來源的 FGF9 是驅動骨折後骨生成與骨骼修復的關鍵因子。

軟組織創傷與異位性骨化（HO）的神經免疫機制

異位性骨化（heterotopic ossification, HO）是指在軟組織（如肌肉、腱膜與結締組織）內異常形成病理骨骼（pathological bone formation）的疾患。臨床常見於戰場爆震傷（blast injury）、燒傷、創傷性腦損傷（TBI）、脊髓損傷（SCI）或大型骨科手術（orthopedic surgery）後。軟組織與肌肉在關節周圍逐漸骨化，導致關節僵硬與殘疾。若發生於兒童，後果極為災難性。目前臨床上對 HO及其伴隨的劇烈疼痛均缺乏有效的治療藥物，其發病機制長期未明。

異位性骨化的突破性認識來自於遺傳性罕見疾病——進行性纖維發育不良性骨化症（fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP）。高達 97% 的 FOP 患者攜帶骨塑型蛋白質（BMP）一型受體 ACVR1 (ALK2) 的單一獲得性功能突變（gain-of-function mutation）：R206H 突變。

病理生理模型

正常情況下，肌肉受到創傷後，免疫細胞被活化，肌肉內部的間質祖細胞（mesenchymal progenitor cells）如纖維-脂肪生成祖細胞（fibro-adipogenic progenitors, FAPs）會增殖並分化以修復肌纖維。然而，在攜帶 ACVR1 R206H 突變的個體中，FAPs 命運發生逆轉：它們不再進行肌肉修復，而是轉向成軟骨（chondrogenesis）與成骨（osteogenesis）途徑，最終在軟組織內形成骨骼。

講者與 UCSF 同事 Edward Hsiao 醫師合作，建立並研究了 FOP 臨床前小鼠模型：

使用 Pdgfra-Cre / Acvr1 R206H 條件性基因轉殖小鼠，Pdgfra 標記了肌肉中絕大多數的間質祖細胞（包括 FAPs）。
對小鼠膕繩肌（hamstring muscles）施加落球重力創傷（ball drop muscle injury）。
在創傷後 2 至 3 週內，微電腦斷層掃描（micro-CT）可觀察到股骨周圍軟組織內形成了巨大的異位骨塊。

HO 中的傷害性感受器芽生與神經阻斷實驗

研究團隊在創傷後 3 週分離出膕繩肌內新形成的異位骨組織進行免疫組織化學染色（Lam L et al., under review），驚人地發現：

異位骨內部存在極為密集的新生神經纖維芽生（sprouting），這些神經纖維呈 PGP9.5 與 CGRP 雙陽性。
此現象與臨床 FOP 患者切除的胸壁異位骨（chest wall HO）組織切片完全一致（FOP 患者異位骨內有大量 CGRP+ 神經芽生，而同一患者的正常骨骼中則無此現象）。

為證實「肌內傷害性感受器釋放的神經遞質直接驅動了 HO 的形成」這一假說，研究團隊進行了一系列阻斷實驗：

局部 OnabotulinumtoxinA (Botox) 阻斷：
- 於肌內注射 Botox（0.5 unit IM），阻斷神經末梢遞質釋放。
- 結果顯示：Botox 顯著抑制了創傷誘發的 HO 骨體積。
全身性 CGRP 受體拮抗劑 BIBN4096 (olcegepant) 處理：
- 全身性腹腔注射 BIBN4096（5 mg/kg IP）。
- 由於該化合物在體內半衰期短，數據存在一定波動，但最終統計仍顯示 HO 骨體積顯著減少。
全身性 RTX 消除 TRPV1 陽性神經元：
- 於 P28 至 P35 期間注射不同劑量的 RTX（30、70、100、200 µg/kg）以全身性消融 TRPV1 陽性傷害性感受器。
- 結果顯示：RTX 處理幾乎完全預防（complete prevention）了創傷誘發性 HO 的發生。
- (註：實驗過程中觀察到高劑量 RTX 導致雌性小鼠發生較高比例的死亡，其確切生理機制目前仍待深入探討)。

上述實驗證實：TRPV1+/CGRP+ 傷害性感受器對於 FOP 模型中創傷誘發的異位性骨化是必需的（necessary）。

神經-免疫相互作用（Neuro-Immune Crosstalk）

FOP 創傷發作（flare）的重要特徵是促發炎趨化因子與細胞因子的爆發。研究團隊進一步探討傷害性感受器是否調控全身性與局部的發炎反應：

血清多重 ELISA 分析：RTX 處理消融 TRPV1 神經元後，小鼠血清中循環 IL-1β 與 CCL2 的濃度出現顯著下降。CCL2 是召募單核球（monocytes）與巨噬細胞（macrophages）的核心趨化因子。
局部巨噬細胞浸潤（3 dpi）：在肌肉創傷後第 3 天（3 days post-injury, 3 dpi），損傷肌肉組織中出現大量的 F4/80 陽性巨噬細胞浸潤（綠色螢光）。然而，若預先給予肌內 Botox 或全身性 BIBN4096 處理，損傷區域的 F4/80 陽性巨噬細胞浸潤量均顯著下降。

這表明周邊傷害性感受器透過釋放神經遞質，局部與全身性地驅動了促發炎細胞因子的釋放與巨噬細胞的召募，從而為異位性骨化創造了必要的微環境。

總結與未來臨床應用展望

結合講者實驗室與國際最新臨床前研究，初級感覺神經元在骨骼與肌肉創傷後展現出關鍵的神經調控功能：

痛覺傳導與神經-免疫互作：周邊感覺神經元與 DRG 內部的組織巨噬細胞或循環巨噬細胞發生雙向互動，這種相互作用對於慢性神經病理性疼痛（neuropathic pain）的起始與維持既是充分的也是必需的。
神經遞質對骨生成的局部調控：初級感覺神經元（特別是 TRPV1+/CGRP+ 肽能神經元）在肌肉與骨骼創傷後，透過釋放神經遞質（如 CGRP、FGF9 等），直接作用於周邊間質祖細胞（FAPs）與免疫細胞，調控骨折癒合以及異位性骨化的發生。

Take-home messages：

傳導疼痛的初級感覺神經元在神經支配組織受損後，對創傷誘發的骨形成起到了關鍵的調控作用。
標靶周邊傷害性感受器（targeting peripheral nociceptors）為治療骨骼疾病（如異位性骨化）以及緩解相關疼痛提供了一種極具前景的全新雙效治療策略。

Slides 延伸補充：本研究由 UCSF 多學科團隊合作完成，包含 Yu Lab（麻醉與術後照護學系）、Hsiao Lab（內科學系）、Basbaum Lab（解剖學系），並獲得美國 NIH（NIAMS）、IFOPA（國際進行性纖維發育不良性骨化症協會）、PBBR（突破性生物醫學研究計畫）及 FAER（麻醉教育與研究基金會）等機構資助。

現場問答

問題一：臨床術後或骨折後使用止痛藥物（Analgesia），是否會影響骨骼癒合與骨生成？

Dr. Xiaobing Yu： 這是個非常經典且重要的問題，我也具備麻醉學的臨床背景。大約十年前曾有過熱烈的學術爭論，當時有研究指出在小鼠中使用 Morphine（嗎啡）可能會促進腫瘤轉移，不過後續其他團隊並無法重複該結果。關於止痛是否影響骨骼生長，目前臨床上尚無絕對定論。需要提醒的是，這些數據主要來自動物模型，小鼠的生理反應與人類仍有差異。最核心的原則是：臨床疼痛管理（pain management）依然不可或缺。我們使用鴉片類藥物（如 Morphine）抑制疼痛時，作用標靶是中樞或周邊的 µ-鴉片受體（µ-opioid receptors），這並不代表我們消滅了那些感覺神經元，也不代表這些傷害性感受器停止了生理功能。因此，單純阻斷痛覺感知並不等同於完全切斷神經對骨骼的營養與調控支持。

問題二：先天性無痛症（Congenital Insensitivity to Pain, CIP）患者的感覺神經未被觸發，其骨折癒合是否會受到影響？

Dr. Xiaobing Yu： 這個問題非常有深度。先天性無痛症主要與由 SCN9A 基因編碼的 NaV1.7 鈉離子通道突變有關。該基因突變有兩種主要表型：獲得性功能突變會引發紅斑性肢痛症（erythromelalgia）；而缺失性功能突變（loss-of-function）則會導致先天性無痛症。痛覺在演化上是極為重要的自我保護機制，這類患者常因為感覺不到疼痛，骨折後仍持續行走而毫不知情，臨床上也常伴隨發育遲緩與自殘行為（self-mutilation）。由於 CIP 極為罕見，目前很少有研究團隊系統性追蹤這類患者的骨折癒合動力學。不過，英國團隊目前已成功建立了 CIP 患者的誘導性多能幹細胞（iPSCs）。將這些 iPSCs 誘導分化為骨細胞或與神經細胞共培養，觀察其骨形成能力，會是一個非常值得探索的研究方向。

問題三：複雜性局部疼痛症候群（CRPS）具有高度的痛覺過敏與顯著的骨質流失，這與初級感覺神經元的機制有何關聯？

Dr. Xiaobing Yu： 複雜性局部疼痛症候群（CRPS）是我最感興趣的課題之一，但也極難回答。CRPS 的確切發病機制至今尚未完全闡明，其症狀並非按照單一皮節（dermatome）分佈，普遍認為神經源性發炎（neurogenic inflammation）在其中扮演重要角色。德國研究團隊曾將 CRPS 患者血清中分離出的 IgM 或 IgG 抗體注射至動物體內，成功複製出 CRPS 樣的疼痛症狀。至於患者為何會出現嚴重的骨質流失？如果在發病早期未能及時診斷與介入，晚期確實會看到極為顯著的局部骨質疏鬆。然而，在臨床實務中，骨質流失的主要驅動因素其實是患肢制動（immobilization）。現在臨床醫師（包括骨科與外科）越來越有經驗，能夠在術後早期（例如術後 4 週）識別出 CRPS 徵兆並立即轉介。對 CRPS 患者而言，物理治療（physical therapy）是第一線治療。只要能在早期啟動物理治療與患肢活動，患者通常不會出現嚴重的骨質流失。

問題四：此研究模型為 FOP 異位性骨化，那麼在大腦或脊髓損傷（TBI/SCI）後引起的異位性骨化是否具有相同的感覺神經抑制效果？

Dr. Xiaobing Yu： 我和 Edward Hsiao 醫師曾多次討論過這個問題。我們非常希望能夠在神經源性異位性骨化（neurogenic HO）模型中驗證。但這類模型的挑戰在於其極度複雜：單純的肌肉創傷不足以引發骨化，單純的脊髓損傷（SCI）也不足以引發骨化，必須同時具備二次打擊（two-hit model）才會誘發 HO。至於其背後機制，澳洲昆士蘭團隊與法國團隊最近研究顯示，當脊髓損傷合併肌肉創傷時，局部會出現極為劇烈的免疫細胞（主要是巨噬細胞）浸潤，並且伴隨糖皮質素（glucocorticoid）的局部上調，證實神經源性 HO 具有極強的發炎驅動特性。我們目前的研究主要集中於周邊神經系統（peripheral contribution）的貢獻，至於中樞神經系統（central components）如何透過周邊傳導驅動異位骨化，仍需未來進一步的研究與合作探索。