# ENDO 2026：甲狀腺功能減退症患者隨餐與空腹服用 Levothyroxine 之隨機對照試驗剖析
- **會議／場次：** ENDO 2026／ELP01
- **短講：** ELP01｜Endocrine Feedback Loop Podcast
- **講者：** Chase Hendrickson, MD, MPH, MMHC
## 整理稿
### 導論與主持人開場
本集為 Endocrine Feedback Loop Podcast 第 74 集，於芝加哥舉行的 ENDO 2026 年會現場錄製。本期節目探討發表於《臨床內分泌與代謝雜誌》（*The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism*, JCEM）2026 年 4 月期刊的一項最新隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT），主題聚焦於臨床常見議題：甲狀腺功能減退症（hypothyroidism）患者是否必須空腹服用左旋甲狀腺素（levothyroxine）？
本期節目由 Vanderbilt University Medical Center 的 Chase Hendrickson 醫師主持，邀請 Dartmouth-Hitchcock Medical Center 甲狀腺疾病專家 Andy Crawford 醫師，以及 University of Chicago 專精於甲狀腺功能減退症醫療品質與流行病學研究的 Matt Ettleson 醫師共同討論。
本集討論的研究論文標題為《*Fasting vs Nonfasting, Dose-adjusted Levothyroxine Ingestion in Hypothyroidism: A Randomized Clinical Trial*》，第一作者為荷蘭 Zuyderland Medical Center 的 Jeresa I. A. Willems 醫師。根據簡報資料，該研究於 2025 年 12 月 23 日進行線上優先發表（Advance Access），並刊登於 JCEM 2026 年第 111 卷（頁 938–944）。完整作者群包括 Jeresa I. A. Willems、Daan J. L. van Twist、Floris Helmich、Thijs Sluiter、Marco Medici、Robin P. Peeters 與 Roderick F. A. Tummers-de Lind van Wijngaarden。
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### 臨床背景與指引現況
目前國際權威學會（包括美國甲狀腺學會 ATA 與歐洲甲狀腺學會 ETA）的臨床指南均將「**空腹服用 levothyroxine**」列為金標準（gold standard），建議患者於早餐前約 60 分鐘服用。然而，此要求在日常生活中對患者造成相當大的負擔，常導致服藥順從性（adherence）下降與促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone, TSH）控制不佳。
該研究團隊先前曾調查空腹服藥對患者造成的日常負擔，發現：
1. **約 50% 的患者**認為空腹服藥帶來顯著負擔。
2. **約三分之一的患者**坦承未能嚴格遵循建議的空腹服藥時間。
3. 空腹要求常導致患者**定期漏服藥物**或**直接放棄吃早餐**。
4. 受訪患者強烈希望能夠**隨早餐一同服藥**。
5. 服藥不便性高度影響治療效果，先前調查顯示高達 **43% 的患者未達到目標 TSH 控制範圍**。
基於上述背景，研究團隊提出假設：若在隨早餐服藥時**預先調高 15% 的 levothyroxine 劑量**，將可抵銷因食物影響所減少的吸收效率，從而維持 TSH 穩定性，同時改善患者的生活品質與整體福祉（well-being）。
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### 替代服用方案與劑型文獻回顧
針對非早餐空腹服藥的替代方案，Matt Ettleson 醫師回顧了既有前瞻性與回顧性文獻，呈現出不同的研究結果：
1. **服藥時間點的調整**：
- Jackie Jonklaas 醫師於 2009 年發表的研究指出，**早晨空腹服藥**獲得最低且最穩定的 TSH 濃度，因而支持早晨空腹方案。
- 其他研究則顯示相反結果，認為於**睡前（晚餐後數小時）服藥**能保留 TSH 的晝夜節律（circadian rhythm），且同樣能達到較佳且較穩定的 TSH 控制。
2. **劑型變更**：
- 液體劑型（liquid formulation）與軟膠囊（soft-gel capsule，如 Tirosint）在部分小型研究中顯示出較佳的吸收率與 TSH 穩定度。
- 然而，此類特殊劑型常面臨醫療保險不予給付或藥費昂貴等醫療體系障礙，臨床普及性受限。
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### 試驗設計與研究方法學
#### 臨床試驗設計原理
Chase Hendrickson 醫師說明，觀察性研究易受混雜因子（confounding）與偏誤（bias）影響：
- **隨機分配（Randomization）**：能平衡組間未知的混雜因子，使其在統計上相互抵銷。
- **雙盲設計（Blinding）**：可避免研究者或受試者因已知組別而產生行為差異偏誤（bias）。
本試驗採用**單中心、開放標籤隨機對照試驗（open-label RCT）**，於荷蘭 Zuyderland Medical Center 執行。選擇開放標籤的原因在於，研究的次要終點包含患者對「免除空腹」的生活品質主觀評估；若採用安慰劑雙盲設計（讓患者不論哪組都必須在早餐前吃一顆膠囊），將無法真實評估免除空腹對生活品質的改善。
#### 受試者納入與排除條件
- **納入條件**：
- 年滿 18 歲之成年人。
- levothyroxine 每日劑量達 $1\ \text{mcg/kg}$ 以上。
- 每週至少吃早餐 5 天。
- 進入試驗前需有**至少兩次正常的 TSH 數值**，確保入組前疾病已獲得良好控制。
- **排除條件**：排除其他嚴重合併症，確保研究對象為常見的典型甲狀腺功能減退症患者。
#### 介入分組與劑量調整邏輯
受試者以 1:1 隨機分配至以下兩組，並維持原廠牌的 levothyroxine：
- **空腹組（Fasting group）**：於早餐前 30 至 60 分鐘服藥。
- **早餐組（Breakfast group）**：隨早餐服藥。錠劑（tablets）使用者給予**預先調高 15% 劑量**；若使用軟膠囊（soft-gel capsule）則不作預先劑量調整。
##### 15% 預先調高劑量的理論依據
Matt Ettleson 醫師說明，此 15% 的劑量調整係依據數十年前進行的同位素標記 levothyroxine 吸收研究：
- **空腹狀態**下，健康人群的腸道吸收率約為 **80%**。
- **非空腹（隨餐）狀態**下，吸收率下降至 **60% 至 70%**（平均約 65%）。
- 兩者吸收率相差約 15%（$80\% - 65\% = 15\%$）。因此，隨餐服藥者調高 15% 劑量可達到相同的絕對吸收劑量。
若患者入組前已習慣隨早餐服藥：隨機分至早餐組者維持原劑量；若隨機分至空腹組，則預先**調降 15% 劑量**。
#### 試驗執行細節與評估指標
- **飲食與藥物控制**：患者透過飲食日記記錄，保持每日早餐內容相對穩定；若有干擾 levothyroxine 吸收的藥物，必須間隔至少 4 小時。
- **追蹤頻率**：每 6 週進行一次門診追蹤與抽血檢查（包含 TSH、游離四碘甲狀腺素 [free T4, FT4] 與總三碘甲狀腺素 [total T3, TT3]），並依據預設的 protocol 進行劑量微調。
- **追蹤期限**：最高追蹤至 24 週。連續兩次追蹤達標即完成試驗；若 24 週內無法達成則判定為無法達成 TSH 穩定。
| 評估指標種類 | 定義與評估項目 |
| :--- | :--- |
| **主要終點（Primary Outcome）** | **TSH 穩定度（TSH stability）達成率**：定義為連續兩次追蹤之 TSH 均在正常參考範圍內，且與 Baseline 相比之**變異量不超過 $1\ \text{mIU/L}$**（加減 $1\ \text{mIU/L}$ 內）。 |
| **次要終點（Secondary Outcomes）** | **主觀與生活品質指標**：自我報告福祉（self-reported well-being）、服藥偏好（preferred ingestion regimen）、繼續維持現有方案之意願。 |
| **交叉擴充試驗（Crossover Phase）** | 主要試驗結束後，空腹組患者可選擇交叉（crossover）至隨早餐服藥組，並以 ThyPRO-39 量表評估生活品質變化。 |
#### 統計學說明與限制
研究團隊包含統計檢定力（power calculation）估算，但由於樣本數較小，**本試驗並未達到嚴格非劣性試驗（non-inferiority trial）所需的樣本數要求**。講者指出，雖然論文寫作語氣傾向於展現非劣性，但作者並未正式宣稱本研究為非劣性試驗。
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### 研究結果分析
#### 受試者流向與基線特徵
研究團隊共篩選 102 位合適患者。根據 Slide 3 篩選流程圖，Run-in 期間排除 8 位患者（5 人 TSH 超出參考範圍、1 人撤回同意、1 人因其他原因排除，共 94 人符合基準），最終將 88 位患者納入分析（空腹組 43 位，早餐組 45 位）。主要試驗完成後，空腹組中有 20 位患者選擇交叉至早餐組。
根據 Slide 4（Table 1）之基線特徵數據：
- **性別與年齡**：女性占 79.1%（空腹組 34/43）與 82.2%（早餐組 37/45）；年齡中位數分別為 63 歲 [IQR 47–69] 與 58 歲 [IQR 49–70]。
- **BMI**：兩組中位數分別為 $27.4\ \text{kg/m}^2$ [23.9–31.5] 與 $28.1\ \text{kg/m}^2$ [24.5–30.7]。
- **病因**：原發性甲狀腺功能減退症占 55.8% (24) vs 55.6% (25)；良性疾病切除或放射性碘（RAI）治療後占 27.9% (12) vs 31.1% (14)；甲狀腺癌占 11.6% (5) vs 6.7% (3)；Graves' disease 採用 block-and-replace 治療者占 4.7% (2) vs 6.7% (3)。
- **Baseline levothyroxine 劑量與療程**：劑量中位數分別為 $1.3\ \text{mcg/kg}$ [1.2–1.5] 與 $1.4\ \text{mcg/kg}$ [1.2–1.7]；治療時間中位數分別為 12 年 [3–20] 與 15 年 [3–19]。
- **試驗前服藥時間**：早餐前 $\ge 30$ 分鐘服藥者占 90.7% (39) vs 91.1% (41)；隨早餐服藥者占 9.3% (4) vs 8.9% (4)。
- **使用廠牌**：Euthyrox 占 51.2% (22) vs 55.6% (25)；Thyrofix 占 25.6% (11) vs 15.6% (7)；Levothyroxinenatrium Teva 占 2.3% (1) vs 17.8% (8)；Thyrax 占 9.3% (4) vs 6.7% (3)；Tirosint 軟膠囊占 4.4% (2) vs 11.6% (5)。
- **Baseline 抽血數值**：TSH 中位數分別為 $1.03\ \text{mIU/L}$ [0.56–1.58] 與 $1.35\ \text{mIU/L}$ [0.91–1.58]；FT4 中位數均為 $19.9\ \text{pmol/L}$；TT3 中位數分別為 $1.4\ \text{nmol/L}$ [1.2–1.6] 與 $1.3\ \text{nmol/L}$ [1.2–1.6]。
#### 主要終點：TSH 穩定度與血液生化數值
兩組在主要終點的表現高度一致：
- **TSH 穩定達成率**：兩組達標比例相當（空腹組為 74.4%，早餐組為 73.3%，$p = \text{NS}$）。
- **敏感性分析與分層**：排除使用軟膠囊或 Graves' disease block-and-replace 患者後，結果依然一致；且 TSH 穩定度不受早餐食物內容影響。
- **其他指標**：達成 TSH 穩定的中位時間、TSH 平均變化量（均落在 $\pm 1\ \text{mIU/L}$ 範圍內）、FT4 及 TT3 濃度變化量於兩組間均無統計顯著差異。
#### 補充資料關鍵發現：劑量微調頻率之差異
針對 JCEM 讀者投書（Letter to the Editor）所討論的焦點，Matt Ettleson 醫師特別強調了補充資料（Supplemental Material）中的數據：
- 在預先調高 15% 劑量後，**早餐組在第 6 週（以及較小程度上在第 12 週）所需進行的額外劑量微調次數顯著高於空腹組**。
- **臨床意涵**：儘管最終兩組的 TSH 穩定率相同，但這表明 15% 的預先調整並非「一刀切（one-size-fits-all）」的完美解方。在實際轉換過程中，部分患者會出現過度或不足的情況，臨床醫師需預期在銜接初期進行個體化的劑量微調。
#### 次要終點與患者報告結果（PROs）
- **繼續服藥意願**：試驗結束後，早餐組中有 **88.9%（約 89%）的患者選擇繼續保持隨早餐服藥**。
- **自我報告福祉（Self-reported Well-being）**：早餐組呈現改善趨勢（33.3% 改善、62.2% 穩定、4.4% 下降 vs 空腹組 16.3% 改善、79.1% 穩定、4.7% 下降），未達統計顯著差異（$p = 0.07$）。改善原因包括：**早餐作息更一致、服藥順從性提升、胃部不適減少、體能狀態提升**。
- **服藥偏好**：整體受試者中，76.2% 偏好隨早餐服藥（$p < 0.001$）。其中早餐組有 79.1% 偏好隨餐、14.0% 偏好空腹、7.0% 無偏好；空腹組有 73.2% 偏好隨餐、14.6% 偏好空腹、12.2% 無偏好。
#### 交叉擴充試驗結果
在 32 位達成 TSH 穩定的空腹組患者中，有 **18 位（加上其他共 20 位）選擇交叉至隨早餐服藥組**：
- 交叉後隨餐服藥組的 TSH 穩定率為 **72.2%**，與交叉前空腹狀態的 **66.7%** 相當（$p = \text{NS}$）。
- 完成交叉試驗的患者中，有 **78% 最終偏好隨早餐服藥**，且 TSH、FT4 與 TT3 數值保持穩定。
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### 討論與臨床實務應用
#### 試驗優勢與限制總結
##### 研究優勢
1. **以患者為中心（Patient-centered）**：直接解決臨床患者最常抱怨的服藥痛點。
2. **目前最大規模的隨機對照試驗**：納入 88 位患者，為目前探討此議題樣本數最多的 RCT。
3. **內部有效性（Internal Validity）佳**：隨機分配設計良好，主要終點（TSH 穩定度）與生化數據客觀可靠，主試驗與交叉擴充試驗結論一致。
##### 研究限制
1. **樣本數限制**：未達正式非劣性檢定所需的統計檢定力。
2. **選樣偏誤與外部有效性（External Validity / Generalizability）**：
- 願意加入此試驗的受試者本身即有較高動機希望改為隨餐服藥（空腹組穩定患者高達 18/32 選擇交叉即為明證）。
- 納入條件僅限於**疾病控制良好、劑量穩定、無嚴重合併症**的單純患者，且排除了複雜或多重藥物干擾者。
3. **開放標籤設計**：主觀的生活品質與福祉問卷可能受受試者已知分組影響（期望效應）。
#### 臨床實務應用建議
三位專家針對是否應改變現有臨床做法進行深入討論：
1. **態度轉變：打破教條式規範**
- 專家一致認為，臨床醫師不必再過度教條式地要求每一位患者「必須早餐前空腹 60 分鐘服藥」。
- 空腹限制對部分患者的生活品質造成極大干擾，了解這一點有助於醫病溝通與個體化醫療。
2. **適用患者篩選與轉換策略**
- **理想對象**：針對**病情穩定、服藥順從性佳、但表達空腹服藥困擾**的患者，可主動討論轉換方案。
- **實務做法**：Matt Ettleson 醫師建議可採用「**每週額外多服一顆錠劑**」（相當於每日劑量調高約 14.3%，極為接近 15% 的預先調整量）或直接調高每日劑量約 15%，並允許患者隨早餐服藥。
- **追蹤機制**：必須明確告知患者，轉換後於 **6 週及 12 週需抽血追蹤 TSH**，並預期可能需要進行個體化的劑量微調。
3. **不適用對象**：對於病情不穩定、吸收不良、有多重複雜併發症或同時服用多種影響 levothyroxine 吸收藥物的患者，仍應謹慎維持傳統空腹或更嚴格的追蹤模式。