# 顱咽管瘤的臨床管理與標靶治療

- **會議／場次：** ENDO 2026／MC01
- **短講：** MC01-KAREN-MILLER｜Craniopharyngioma management and targeted therapy
- **講者：** Karen K. Miller, MD

## 整理稿

### 座長開場與病例報告

**Ashley Grossman 醫師**（座長，英國牛津大學）開場指出，對於常規處理垂體腫瘤的臨床醫師而言，大多數病例的診治方向相對明確；然而一旦面對鞍上病灶（suprasellar lesions），診斷與治療往往充滿挑戰與不確定性。本場次邀請多領域專家共同探討鞍上複雜病灶的最佳管理策略，並由 Mayo Clinic (Rochester) 的神經放射科 **Ian Mark 醫師** 協助影像解讀。首位主講人為哈佛大學醫學院教授、Mass General Brigham 垂體腫瘤中心主任 **Karen K. Miller 醫師**。

Karen K. Miller 醫師首先分享了一例 38 歲女性患者的真實病例。患者於就診前 3 週發現自己在閱讀購買新房的合約時出現閱讀困難；就診前 3 天，患者出現劇烈頭痛及左眼射走樣疼痛（shooting pain）。2023 年 7 月 3 日，患者至當地眼科診所就診，隨後被轉診至急診室。視野檢查發現患者存在嚴重的**右側上外側四分之一視野缺損（right superior temporal quadrantanopia）**，且該缺損嚴格**尊重中線（respecting the midline）**。急診隨即安排了頭部磁振造影（MRI）檢查。

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### 神經影像學分析（Ian Mark 醫師解讀）

Ian Mark 醫師針對患者初次就診的影像（矢狀面與冠狀面施打顯影劑後 T1 權重影像，post-gad T1）進行跨領域影像解讀：

* **病灶結構特徵**：Post-contrast T1 影像上可見顯著的鞍上病灶，中央呈非顯影（non-enhancement）區域，提示中央為囊性（cystic）成分。
* **囊性鞍上病灶之鑑別診斷**：
  * **拉特克氏囊腫（Rathke's cleft cyst）**：雖然常見於此區域，但典型拉特克氏囊腫不應出現顯著的環狀顯影（rim of enhancement）。
  * **顱咽管瘤（Craniopharyngioma）** vs **囊性垂體腺瘤（Cystic adenoma）**：影像上可觀察到正常垂體腺體（pituitary gland）與該病灶之間存在清晰的分界線，顯示該病灶為**純鞍上起源（purely suprasellar）**，而非由垂體腺體內部向上生長。
  * **特異性影像特徵**：在病灶下方的結節區域，觀察到**網狀或蕾絲狀顯影（reticular or lace-like enhancement）**，此影像特徵高度指向**顱咽管瘤**的診斷。

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### 手術處置、併發症與病理診斷

在急診室完成初步評估後，給予患者 **Dexamethasone 4 mg** 治療。內分泌功能檢測均無異常，未發現精氨酸血管加壓素缺乏症（arginine vasopressin deficiency, AVP deficiency，即尿崩症），亦無垂體功能減退症（hypopituitarism）或激素過度分泌（hormone hypersecretion）的證據。

患者最初拒絕立即住院手術並選擇自動出院，帶藥 <u>Dexamethasone 4 mg TID</u> 離院並安排後續手術。2023 年 7 月 11 日，患者接受了**內視鏡經鼻切除術（endoscopic endonasal resection）**。術後過程出現多項嚴重併發症：
1. 噁心與嘔吐。
2. **抗利尿激素不適當分泌症候群（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH）**，血鈉濃度降至 **125 mmol/L**。
3. 腦脊髓液滲漏（CSF leak）併發**氣腦（pneumocephalus）**，需再次上手術檯進行顱底缺損修復術並放置腰椎引流管（lumbar drain）。

病理組織學檢查證實了 Ian Mark 醫師的預測，診斷為**成 Adamantino 型顱咽管瘤（adamantinomatous craniopharyngioma）**，CNS WHO 第 1 級（grade 1）：
* **鏡下特徵**：囊腫壁由複層鱗狀上皮（stratified squamous epithelium）構成，基底細胞呈柵欄狀排列（palisading basal cells）；並可見特徵性的角化幽靈細胞，即**濕角質（wet keratin）**。
* **免疫組織化學染色（IHC）**：**Beta-catenin** 呈斑塊狀細胞核陽性染色（patchy nuclear positivity），提示存在 *CTNNB1* 基因突變，經基因定序確認為 <u>*CTNNB1* p.G34V 變異株（Genexus [M23-4847]）</u>。

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### 術後影像評估與放射治療

2023 年 8 月 14 日行術後追蹤 MRI。Ian Mark 醫師強調了術後 MRI 的判讀技巧：
* **如何確認是否已施打顯影劑**：若不確定影像為 Pre-contrast 或 Post-contrast T1（例如打針過程中靜脈管路腫脹），不可僅靠大血管是否發亮來判斷。神經放射科醫師首要觀察的標的為**鼻黏膜（nasal mucosa）**；鼻黏膜血流極為豐富，若已施打顯影劑會呈現顯著強烈顯影。
* **原生高訊號干擾**：比對 Pre-contrast T1 影像非常重要，因為鞍區內的脂肪移植物（fat graft）、出血產物（blood products）或高蛋白碎片（proteinaceous debris）在 Pre-contrast T1 上即呈現原生高訊號（intrinsically T1 bright），不可誤診為強化顯影的殘留腫瘤。
* **本例表現**：術後 MRI 顯示鞍上區仍有殘留腫塊（residual mass），但部分訊號來自原生的 T1 高訊號物質，非全為顯影組織。

患者於 2023 年 10 月 31 日完成**分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiation therapy, SRT）**，總劑量為 **52.5 Gy**。

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### 腫瘤復發、二次手術與長期內分泌追蹤

放射治療完成後不到兩個月（2023 年 12 月 18 日），患者因視覺症狀復發再次至急診就診。視野檢查證實**右側偏盲（dense right hemianopia）**復發。

Ian Mark 醫師說明，雖然先前手術已切除下方的結節狀顯影部分，但原部位出現了巨大的囊性腫塊復發，邊緣伴隨外圍環狀顯影。2023 年 12 月 21 日，患者接受了**右額開顱手術（right frontal craniotomy）**，術後患者視覺獲得改善。2023 年 12 月 23 日術後 MRI 顯示，漏斗頂端及下丘腦底部仍有一塊增厚的顯影組織，需密切追蹤。

隨後數月間，患者陸續併發多項內分泌功能障礙：
* **中樞性甲狀腺功能減退症（central hypothyroidism）**
* **高普羅拉克素血症（hyperprolactinemia）**
* **月經不規則（irregular menses）**

經啟動 **Levothyroxine** 與 **Cabergoline** 藥物替代治療後，月經週期恢復正常。患者臨床狀況保持穩定，持續追蹤超過 2.5 年，最末次 MRI（2026 年 5 月 4 日）顯示病灶維持穩定、無進一步變化。

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### 顱咽管瘤之疾病特徵與兩大病理分型

Karen K. Miller 醫師回顧，Harvey Cushing 於 1932 年將顱咽管瘤稱為「最令人畏懼的顱內腫瘤（the most formidable of intracranial tumors）」，至今臨床管理仍極具挑戰性。

* **流行病學與特徵**：美國每年新發病例少於 **350 例**。可發生於兒童與成人，位於鞍區及／或鞍上區域，包含實質（solid）與囊性（cystic）成分。雖然病理分級為 WHO 第 1 級（生長緩慢），但因解剖位置緊鄰視覺系統，臨床破壞力極強。常見併發症包括垂體功能減退症、憂鬱症、噁心嘔吐；治療後高達 **80%** 的患者會出現**下丘腦性肥胖（hypothalamic obesity）**。

#### 兩大病理類型比較

| 特徵 | 成 Adamantino 型 (Adamantinomatous) | 乳頭狀型 (Papillary) |
| :--- | :--- | :--- |
| **發病比例** | 較常見 | 約占 15–20% |
| **年齡分佈** | **雙峰型**（5–15 歲與 40–60 歲，兒童與成人） | 主要見於成人 |
| **組織學特徵** | 複層鱗狀上皮、核柵欄狀排列、濕角質（wet keratin） | 鱗狀上皮、偽乳頭（pseudopapillae） |
| **鈣化 (Calcifications)** | **常見** | **無** |
| **主要驅動突變** | ***CTNNB1* (Beta-catenin)** (95%) | ***BRAF* V600E** (95%) |

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### 傳統治療模式、復發率與併發症

1. **手術與放療**：傳統目標為手術全切除（gross total resection, GTR）後輔以放射治療，首選手術途徑為擴大經鼻經蝶竇途徑。傳統化學治療幾乎完全無效。
2. **高復發率**：<u>Duff 等人（Neurosurgery 2000）的長期追蹤數據顯示，次全切除未接受放療者復發累積概率最高</u>；即便接受手術聯合放療，復發率仍居高不下。
3. **治療後遺症**：
   * **AVP 缺乏症（尿崩症）**：術前僅約 **20%** 患者存在，術後驟升至 **80%**（<u>RAPID Consortium 跨中心數據涵蓋 14 個美國中心、全切除率 51%，證實 80% 伴有 AVP 缺乏症</u>）。
   * **放射治療副作用**：<u>5–8% 出現視覺缺損，14–28% 出現內分泌缺損，6–12% 出現神經學缺損。放療後 5 年無進展生存率（PFS）為 81–93%，5 年總生存率（OS）為 96–100%（Pituitary 2025 Review）</u>。

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### 分子驅動基因與 BRAF 標靶治療實證

Priscilla Brastianos 醫師（MGH 團隊）透過全外顯子組基因定序（whole-exome sequencing）與標靶基因型驗證，揭示了兩類顱咽管瘤的單株驅動突變（clonal mutations）：
* **Adamantino 型**：**95%**（37/39 例）帶有 ***CTNNB1*（Beta-catenin）** 突變。
* **乳頭狀型**：**95%**（62/65 例）帶有 ***BRAF* V600E** 突變。
* **互斥性**：兩類型的單株突變完全互斥（mutually exclusive）。

#### BRAF 標靶治療臨床實證
* **首例報告（Brastianos et al., JNCI 2015）**：使用口服 BRAF 抑制劑 **Dabrafenib** 聯合 MEK 抑制劑 **Trametinib**（每日兩次口服）。治療第 17 天腫瘤顯著縮小；第 34 天腫瘤總體積縮小達 **85%**。
* **NEJM 前瞻性臨床試驗（Brastianos PK et al., N Engl J Med 2023）**：
  * 採用 **Vemurafenib** 聯合 **Cobimetinib** 治療帶有 *BRAF* V600E 突變的新診斷乳頭狀顱咽管瘤。
  * **療效**：**16 例患者中有 15 例（93.75%）達到部分緩解（partial response, PR）或更好**（PR 定義為腫瘤體積縮小 $\ge 20\%$）。唯一未緩解的患者因藥物毒性於治療第 8 天停藥。
  * **腫瘤縮小幅度**：**腫瘤體積縮小中位數達 91%**（<u>範圍：-68% 至 -99%</u>），囊性與實質成分同步縮小。
  * **法規批准**：促成美國 FDA 於 **2023 年 8 月** 正式核准 BRAF 抑制劑用於治療 *BRAF* V600E 突變腫瘤。

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### 標靶治療後的臨床處置困境與專家面板討論

儘管 BRAF/MEK 抑制劑療效顯著，Miller 醫師提出數個臨床關鍵疑問：
1. 腫瘤顯著縮小後，單純 BRAF/MEK 抑制是否足夠？
2. 完全或接近完全緩解的療效是否持久？臨床觀察發現部分患者在停藥數月內復發，部分則長期未復發；目前尚無 5 年長期預後數據。
3. 標靶治療後，應進行鞏固性放射治療（consolidation XRT）、追加手術，還是密切觀察？

#### 專家面板研討（Panel Discussion）

* **Ann McCormack 醫師（澳洲）**：
  * 澳洲政府目前尚未公費給付 BRAF/MEK 抑制劑用於顱咽管瘤，臨床經驗相對有限。
  * 許多轉診至中心的高復發病例，主因即為先前切除後未接受鞏固性放射治療。放射治療仍是預防復發的重要手段。

* **Susan L. Samson 醫師（美國 Mayo Clinic Florida）**：
  * 目前尚無關於 BRAF 抑制劑使用後配合放療的長期循證數據，現階段需與患者進行共享決策（shared decision-making）。

* **Ashley Grossman 醫師（座長）**：
  * 口服標靶藥物的出現類似當年 **Bromocriptine** 剛引入治療普羅拉克素瘤（prolactinoma）的時代，對臨床而言如同「魔法般的治療」，唯藥物昂貴度與可及性是推廣的瓶頸。
  * **質子重粒子治療（Proton beam therapy）**：質子治療與光子放療整體療效相似，但可能減少認知功能損害。然而，設置質子治療設備成本高達 1 億美元以上，存在資源配置的機會成本（倫敦衛生系統目前提供 25 歲以下患者接受質子治療）。

* **Karen K. Miller 醫師**：
  * 現代光子放療（photon beam therapy）技術已大幅提升，機能精準避開視覺系統與正常腦組織以減少認知損害。在兒童患者中，臨床原則是儘可能延後放射治療。

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### 診斷與治療範式的演進：放療減積、微創切片與液態切片

#### 1. 減少放射治療體積與風險
標靶治療使腫瘤大幅縮小，進而縮小了後續放療所需的照射體積（Gross tumor volume 中位數由治療前 **3.8 mL** <u>[範圍 0.2–23.4 mL]</u> 降至治療後 **0.3 mL** <u>[範圍 0.0–3.2 mL]</u>）。治療前 **100%** 的腫瘤貼近視交叉（optic chiasm），治療後僅剩 **43%** 貼近，顯著提升了後續放療對視神經保護的安全性（Tabrizi, Shih, Brastianos et al. NEJM 2023）。

#### 2. 微創組織切片（Minimally Invasive Biopsy）
為了避免傳統開顱或大範圍經蝶竇手術的高併發症率，MGH 團隊（Pamela Jones 醫師）開發了微創切片技術：
* **手術方式**：於右額區進行單一鑽孔（burr hole），手術時間僅約 **1 小時**，僅需住院 **1 晚**，皮膚切口僅 **2 cm** 並以可吸收縫線縫合。
* **臨床意義**：以最低創傷獲取腫瘤組織進行基因檢測，符合保險公司核准 BRAF/MEK 抑制劑給付的依據。

#### 3. 液態切片（Liquid Biopsy / Cell-free DNA）
探索是否能達到完全免除手術的目標：
* **研究數據**：利用血漿或腦脊髓液<u>游離 DNA（cfDNA，採用 ddPCR 技術）</u>檢測 *BRAF* V600E 突變（Kang et al., Gupta et al., Brastianos et al. NEJM 2023）。
* **成果**：11 例患者中有 **4 例** 成功檢出 *BRAF* V600E 突變。其中 2 例在治療結束時 cfDNA 仍呈陽性的患者，停藥後出現疾病進展（progression）。
* **現狀**：雖然尚未達到臨床標準應用階段，但指引了未來非侵入性診斷的方向。

#### 診斷與治療範式之演變歷程

* **【傳統範式】**：手術全切除 / 最大安全減壓 $\rightarrow$ 放射治療（高併發症、高復發率）
* **【現行新範式】**：微創組織切片（檢測 *BRAF*）$\rightarrow$ BRAF/MEK 抑制劑 $\rightarrow$ 選擇性 / 鞏固性放射治療
* **【未來展望】**：液態切片 / 高階影像診斷 $\rightarrow$ 免手術直接 BRAF/MEK 標靶治療 $\rightarrow$ 選擇性放射治療

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### 成 Adamantino 型顱咽管瘤標靶治療新突破：Wnt/Beta-catenin 途徑抑制劑

由於 Adamantino 型顱咽管瘤為最常見類型（占兒童顱內腫瘤 11%），尋找其標靶藥物至關重要。過去 Wnt 途徑抑制劑因對正常細胞毒性過大，長期被視為「不可藥飾（undruggable）」。

#### 新型 Beta-catenin: TCF4 抑制劑：FOG-001
* **作用機制**：直接針對 Beta-catenin 與轉錄因子 TCF4 的蛋白-蛋白交互作用（protein-protein interaction）進行競爭性阻斷，從而破壞 Beta-catenin 依賴性的下游轉錄訊號。
* **早期臨床試驗數據（NCT05919264，Phase 1/2，Papadopoulos KP, Brastianos PK, Neuro Onc 2025）**：
  * 發表於 2025 年 11 月神經腫瘤學會（SNO）年會之初步成果：
    * **2 例患者達到部分緩解（PR）**，腫瘤體積分別縮小 **56.0%** 與 **48.0%**。
    * **1 例患者達到疾病穩定（SD）**，腫瘤體積縮小 **19.2%**（未達 PR 之 20% Cut-off 門檻）。
  * **安全性**：截至目前未觀察到治療相關嚴重不良事件（SAE）、無劑量調降或停藥報告。
* **臨床試驗資訊**：目前正在進行針對 Adamantino 型顱咽管瘤的 Phase 1 臨床試驗（主要主持人：Priscilla Brastianos 醫師，MGH；聯絡 Email：`PBrastianos@MGH.Harvard.edu`）。

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### 總結

1. 顱咽管瘤臨床管理極具挑戰，傳統治療復發率高且治療相關副作用嚴重。
2. 傳統標準治療為次全切除術後輔以放射治療。
3. ***BRAF* V600E** 為乳頭狀顱咽管瘤的單株驅動突變，BRAF/MEK 聯合標靶抑制劑呈現極高的緩解率與顯著療效。
4. 微創組織採樣（鑽孔切片）是安全獲取組織、完成基因診斷並取得標靶藥物給付的可行途徑。
5. 未來隨著液態切片與高階影像技術進步，可望實現無須手術切片的新輔助標靶治療。
6. Adamantino 型顱咽管瘤的標靶治療（如 Wnt/Beta-catenin 抑制劑 **FOG-001**）已進入臨床試驗階段，為廣大患者帶來全新希望。