# 免疫檢查點抑制劑引發之神經內分泌不良反應：垂體炎的流行病學、機制與臨床管理

- **會議／場次：** ENDO 2026／MTP07
- **短講：** MTP07｜Neuroendocrine Adverse Effects of Cancer Treatment: Check Point Inhibitors
- **講者：** Alexander T. Faje, MD

## 整理稿

### 1. 免疫檢查點抑制劑（ICI）之發展概況與流行病學

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）與免疫療法徹底改變了腫瘤學的治療格局。目前已有 15 種經美國食品藥物管理局（FDA）核准上市的 ICI 藥物。

廣義而言，絕大多數實體腫瘤患者均有機會接受 ICI 治療。例如 pembrolizumab 目前已獲准用於所有具備高微衛星不穩定性（microsatellite instability-high, MSI-H）、缺損型配對修復（mismatch repair deficient, dMMR），或腫瘤基因突變負荷量（tumor mutational burden, TMB）高於每 megabase 含有 10 個以上突變（> 10 mutations/Mb），且在先前治療後復發或無其他替代療法的實體腫瘤患者。

<u>Slides 延伸補充：目前獲准的 ICI 藥物類別包含：
* **Anti-CTLA-4**：ipilimumab、tremelimumab
* **Anti-PD-1**：nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab、dostarlimab、retifanlimab、toripalimab、tislelizumab、penpulimab
* **Anti-PD-L1**：atezolizumab、durvalumab、avelumab、cosibelimab
* **Anti-LAG-3**：relatlimab</u>

#### 免疫不良反應分類標準（CTCAE）的局限性
在評估 ICI 引發之神經內分泌不良反應時，常用之常見不良事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE，包括 2018 年 v5.0 與 2025 年 v6.0）存在明顯缺陷。CTCAE 包含了許多冗長、不明確且技術上不準確的類別（例如將「促腎上腺皮質激素（ACTH）下降」、「垂體功能減退（hypopituitarism）」、「垂體炎（hypophysitis）」與「腎上腺功能不全（adrenal insufficiency, AI）」重疊或混淆登記）。這種分類方式導致腫瘤學臨床試驗回報的數據不夠精準。因此，由內分泌學團隊進行仔細審視與校正的內分泌專科研究，通常能提供更準確的盛行率與風險數據。

#### 各類 ICI 藥物引發垂體炎之盛行率比較
* **Ipilimumab 單藥治療（Anti-CTLA-4 monotherapy）**：
  * **內分泌專科研究**：盛行率極為一致，約為 <u>10.1%–10.4%（145 / 1,394–1,438）</u>。
  * **腫瘤學前瞻性臨床試驗（RCTs）**：回報率較低，約為 <u>3.2%（32 / 1,013）</u>。
  * **結合兩者之 Meta 分析**：綜合估計值約為 <u>5.6%（N = 3,534）</u>。
* **Anti-PD-1 單藥治療（如 nivolumab, pembrolizumab）**：
  * 在腫瘤學與內分泌學研究中均相當一致，盛行率**小於 1%**（<u>內分泌研究 Faje et al., EJE 2019 顯示為 0.5% [17 / 3,427]；腫瘤學 Meta 分析 Barroso-Sousa et al., 2018 顯示為 0.3% [15 / 4,953]；de Filette et al., 2019 顯示 nivolumab 約 0.5%，pembrolizumab 約 1.1%</u>）。
* **組合療法（Anti-CTLA-4 + Anti-PD-1）**：
  * 垂體炎風險顯著高於單藥治療。<u>Barroso-Sousa et al. (2018) 回報率為 6.4%（37 / 575）；de Filette et al. (2019) 顯示 ipilimumab + nivolumab 為 8.8%（N = 524），ipilimumab + pembrolizumab 為 10.5%（N = 153）；而 Jessel et al. (2022) 及 Iwama et al. (2025) 的研究更顯示高達 19.6%（69 / 351）</u>。
* **Anti-PD-L1 藥物（如 atezolizumab, durvalumab, avelumab, cosibelimab）**：
  * 極為罕見，盛行率**小於 1%**。在 FDA 不良事件通報系統（FAERS 2014–2019）收錄的 904 例垂體炎／垂體功能減退通報中，僅有 30 例（3%）與 anti-PD-L1 藥物相關。
* **Anti-LAG-3 組合療法（Relatlimab + Nivolumab）**：
  * <u>Tawbi et al. (NEJM 2022) 相較 relatlimab + nivolumab (n=355) 與 nivolumab 單藥 (n=359)：垂體炎發生率為 2.5% vs. 0.8%，腎上腺功能不全為 4.2% vs. 0.8%。</u>
  * <u>Hegewisch-Becker et al. (JCO 2024)：relatlimab + nivolumab 組 (n=136) 出現 3 例垂體炎與 4 例 AI；nivolumab + 化療組 (n=135) 僅出現 0 例垂體炎與 1 例 AI。</u>
  * <u>Chamorro-Pareja et al. (JCEM 2025)：relatlimab + nivolumab 組盛行率達 8%（10 / 132），顯著高於 nivolumab 單藥組的 < 1%（1 / 132）。</u>
* **新一代多重組合療法**：目前已有包含 <u>anti-CTLA-4 + anti-PD-1 + anti-LAG-3 + IL-6R 抑制劑</u>之三重／四重療法，以及針對 TIM-3 等新標靶的臨床試驗正在進行中。

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### 2. 臨床病例與影像學表現特徵

#### 病例一：59 歲男性，第四期（Stage IVD）黑素瘤（Ipilimumab 單藥）
* **病史與治療**：患者因腸套疊手術診斷出第四期黑素瘤（小腸 3 處病灶與淋巴結轉移），2012 年 12 月 28 日針對 6 mm 左側頂葉腦轉移接受立體定位放射手術（SRS），隨後開始接受 ipilimumab 3 mg/kg 治療（分別於 1/17/13、2/6/13、2/27/13 給藥）。基期甲狀腺刺激素（TSH）為 2.54 µIU/mL（正常值 0.40–4.5）。平時從事全職營造承包商，體力活動量大。
* **演變過程**：
  * **2013 年 2 月 11 日（完成 2 週期後）**：追蹤腦轉移之磁振造影（MRI）被放射科報告判定為「無異常發現（unremarkable）」。但對比治療前的腦垂體，影像上已可察覺腦垂體體積出現輕微變化。此時 TSH 微微下降至 1.26 µIU/mL（2 月 6 日）。
  * **2013 年 2 月 27 日（完成 3 週期當天）**：TSH 降至 0.42 µIU/mL，患者於腫瘤科門診主訴「左眼不適」。
  * **2013 年 2 月 28 日**：患者因癲癇發作與輕度低血鈉（serum Na 130 mmol/L，正常值 135–145）急診入院，MRI 顯示腦轉移處水腫加劇，接受 dexamethasone 10 mg（共兩次）與 levetiracetam（Keppra）治療。
  * **2013 年 3 月 7 日**：門診抽血證實全前葉腦垂體功能減退症（pan-anterior hypopituitarism）：
    * Serum Na 130 mmol/L
    * TSH 0.53 µIU/mL, FT4 0.6 ng/dL (7.72 pmol/L)（正常值 0.9–1.8 ng/dL）
    * Testosterone < 20 ng/dL (< 0.69 nmol/L)（正常值 270–1070 ng/dL）
    * LH 0.4 IU/L, FSH 2.8 IU/L
    * Prolactin 1.2 ng/mL (0.05 nmol/L)
    * Cortisol 0.6 µg/dL (16.5 nmol/L), ACTH < 5 pg/mL (< 1.1 pmol/L)（下午 12:30 測量）
  * **治療與追蹤**：
    * 2013 年 3 月 8 日開始給予 prednisone 與 levothyroxine 100 mcg daily。
    * **2013 年 4 月 10 日 MRI**：僅在治療後一個月，腦垂體腫脹已完全消退，恢復至治療前外觀。
    * **長期追蹤（13 年後）**：腫瘤完全退縮且無復發，未再接受額外抗癌治療。患者成功戒斷 levothyroxine（停藥 2 個月後 TSH 1.66 µIU/mL, FT4 1.0 ng/dL），睪固酮自行恢復至正常範圍（347 ng/dL），未曾使用補充劑；IGF-1 為 104 ng/mL。講者並補充診斷其兼有原發性醛固酮過多症（primary hyperaldosteronism），唯獨**中樞性腎上腺功能不全（central AI）永久存在**（多次 cosyntropin 刺激測試峰值僅 2.2–4.8 µg/dL）。

#### 病例一關鍵學習要點
1. **腦垂體腫大通常程度輕微**：講者個人從未見過 ICI 垂體炎導致視神經壓迫與視野缺損的病例。
2. **影像變化可早於症狀與垂體功能減退發生**。
3. **影像變化極為短暫（transient）**：通常在一個月內消退，有時甚至在 **4 天至 12 天內**即可快速出現並迅速消退（如 Slide 16 與 17 所示）。
4. **放射科醫師常忽視此變化**：臨床醫師必須親自比對患者之前的基線影像。
5. **頭痛為常見症狀**（特別是包含 ipilimumab 的治療方案）。
6. **中樞性腎上腺功能不全幾乎 100% 為永久性**：其他軸線（甲狀腺、性腺）多可恢復，但下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA axis）幾乎無法恢復。
7. **TSH 連續漸進式下降**：在沒有甲狀腺毒症（thyrotoxicosis）的情況下，TSH 的連續微幅下降是 anti-CTLA-4 治療引發垂體炎的早期警訊。

#### 病例二：72 歲男性，轉移性黑素瘤（Ipilimumab + Nivolumab 組合療法）
* **治療過程**：2023 年 4 月 21 日與 5 月 12 日接受 ipilimumab + nivolumab。6 月出現疲倦、食欲不振、體重減輕 10 磅，無頭痛。
* **併發症與處置**：隨後診斷為 ICI 誘發之肝炎（ICI hepatitis），接受藥理劑量（pharmacologic dose）prednisone（7/5/23–8/14/23）及 mycophenolate mofetil（CellCept）治療。
* **內分泌數值演變**：
  * 治療期間出現短暫的中樞性甲狀腺功能減退症（6/9/23 時 TSH 0.32, FT4 降至 0.6 ng/dL），隨後自行恢復（7/17/23 時 TSH 2.08, FT4 1.3 ng/dL）。
  * 腦垂體 MRI 在 4 月至 8 月間看起來維持穩定，但 5 月 30 日的 FDG PET/CT 顯示腦垂體有明確的葡萄糖吸收增加（FDG uptake）。
  * 8 月下旬停用 prednisone 後，患者出現全身痠痛與嚴重的疲倦。
  * **2023 年 9 月 5 日 Cosyntropin 刺激測試**：Cortisol 基礎值 1.6 µg/dL，刺激後僅 5.4 與 8.1 µg/dL（223 nmol/L），ACTH 2 pg/mL；2024 年 2 月 12 日早晨 8 點 cortisol 僅 1.1 µg/dL，證實為持久性中樞性 AI。

#### 病例三：62 歲男性，第四期黑素瘤伴多發性腦轉移（Ipilimumab + Nivolumab 後接續 Nivolumab）
* **治療過程**：2020 年 12 月至 2021 年 2 月接受 4 週期 ipilimumab + nivolumab，3 月起改為 nivolumab 單藥。2021 年 2 月中旬出現輕微頭痛（服用 ibuprofen 可緩解），無其他 AI 症狀。
* **2021 年 3 月 5 日檢查**：
  * Serum Na 134 mmol/L, Glucose 241 mg/dL, HbA1c 8.0%。
  * 嗜酸性白血球增加（Eosinophils 12.2%, 560/µL，呈現相對／絕對嗜酸性白血球過高）。
  * TSH 0.36 µIU/mL, FT4 0.7 ng/dL；Testosterone 55 ng/dL, LH 1.6 IU/L, FSH 3.1 IU/L；IGF-1 233 ng/mL (Z-score +1.4)；Prolactin 5.4 ng/mL。
  * **值得注意的是：Cortisol 為 15.0 µg/dL (413.8 nmol/L)，ACTH 55 pg/mL，此時 HPA 軸抽血數值完全正常！**
* **處置與轉折**：3 月 4 日 MRI 顯示腦垂體較 2020 年 12 月基線顯著腫大。講者基於高度臨床懷疑，儘管此時 cortisol 正常，仍**預測性地開始給予生理劑量糖皮質激素補充**。
* **隨後證實**：2021 年 5 月 6 日進行 cosyntropin 刺激測試，Cortisol 僅能刺激至 0.2、2.0、3.0 µg/dL（82.74 nmol/L），證實如預期發展為中樞性 AI。後續成功戒斷 levothyroxine 50 mcg，睪固酮自行恢復至 330 ng/dL，5 月 5 日追蹤 MRI 顯示垂體腫大完全消退。

#### 病例二與病例三關鍵學習要點
1. **善用其他腫瘤學影像**：FDG PET/CT 或 CT 等非 MRI 影像若顯示腦垂體攝取增加，可作為輔助診斷工具。
2. **高臨床懷疑時應果斷預防性給予糖皮質激素**：若臨床與影像高度懷疑 ICI 垂體炎，無論當時 HPA 軸檢測結果為何，均建議補給糖皮質激素。最壞情況是診斷錯誤隨後停藥；但最佳情況是能成功預防危及生命的中樞性 AI 危機。
3. **生理劑量補充即已足夠**：絕大多數病例僅需補充生理劑量（physiologic dose），無須使用大劑量藥理壓制劑量。

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### 3. 糖皮質激素治療策略：生理劑量 vs. 藥理劑量與患者存活預後

對於原發性淋巴細胞性垂體炎（primary lymphocytic hypophysitis），高劑量藥理激素是否能改善垂體功能恢復，目前文獻品質極低且缺乏共識：
* Donegan et al. (JCEM 2022) Meta 分析：包含極高患者異質性，過半數（57%）患者缺乏病理診斷，且 33 項研究中僅 4 項樣本數 ≥ 25 例。
* Chiloiro et al. (JCEM 2018) 前瞻性研究：樣本數極小（14 例 vs. 6 例），非隨機選擇導致嚴重偏誤（較重者給予藥理劑量，較輕者給予生理劑量），且存在統計過擬合（logistic 回歸中 20 例患者使用 8 個預測變數）。
* Hacioglu et al. (EJE 2024)：為目前最大型回顧性對照群，但採用問卷調查，且對荷爾蒙改善定義較不典型（藥物減量即算改善而非停藥），並在未知事件發生時間的情況下進行生存分析。

針對 **ICI 關聯性垂體炎**，現有數據顯示**高劑量藥理劑量糖皮質激素（pharmacologic doses）並不能提供任何額外益處**：

<u>Slides 延伸補充：Faje et al. (Cancer 2018) 針對 98 例 ipilimumab 誘發垂體炎患者比較高劑量（HD: > 7.5 mg/d prednisone equivalent）與低劑量/生理劑量（LD: ≤ 7.5 mg/d prednisone equivalent）的療效：</u>

| 臨床指標 | 高劑量組（HD, n=69） | 低劑量/生理劑量組（LD, n=29） | P 值（HD vs. LD） |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **腦垂體腫大完全消退率** | 56 / 57（98%） | 20 / 20（100%） | 無顯著差異（NS） |
| **頭痛緩解中位天數** | 7.0 天（IQR 4.0–13.0） | 6.0 天（IQR 1.2–14.0） | 無顯著差異（NS） |
| **追蹤時垂體功能減退（整體）** | 66 / 69 | 29 / 29 | 無顯著差異（NS） |
| **追蹤時甲狀腺軸功能減退** | 40 / 69 | 4 / 29 | **P < 0.0001** |
| **追蹤時腎上腺軸功能減退（持久性 Central AI）** | 64 / 68 | 29 / 29 | 無顯著差異（NS） |
| **追蹤時性腺軸功能減退** | 23 / 41 | 4 / 17 | **P = 0.04** |
| **尿崩症（Diabetes Insipidus）** | 0 / 69 | 0 / 29 | 無顯著差異（NS） |

<u>註：Theiler-Schwetz et al. (Ann Med 2025) 針對 8 例高劑量與 10 例生理劑量進行 8 週隨機研究，同樣未觀察到高劑量激素有額外益處。</u>

#### 影像學消退速度與存活率分析
* **MRI 影像消退速度**：低劑量組與高劑量組在 1 個月、2 個月與 3 個月的完全消退比例完全無異。
* **免疫不良反應與整體存活率（OS）**：在接受 ipilimumab 單藥治療的黑素瘤患者中，發生垂體炎者（n=64）相較於未發生垂體炎者（n=216），整體存活率顯著提升。14 週的里程碑分析（landmark analysis）顯示中位 OS 為 **28.2 個月 vs. 15.5 個月**（HR 0.68, 95% CI 0.46–0.99, P = 0.04）。
* **糖皮質激素劑量對存活率的衝擊**：在發生垂體炎的患者中，**接受低劑量/生理劑量激素者的存活率顯著優於高劑量組**：
  * **整體存活率（OS）**：低劑量組中位 OS **未達到（not reached）**，高劑量組僅為 **23.3 個月**（P = 0.001, HR 0.24, 95% CI 0.07–0.62, P = 0.002）。
  * **無治療失敗時間（TTF）**：低劑量組中位 TTF **未達到**，高劑量組為 **11.4 個月**（P = 0.002）。
  * **多變量分析（Multivariate Analysis）**：在校正年齡、性別、LDH、腫瘤切除狀態與 ECOG 體能狀態後，低劑量激素依然是 OS（HR 0.11, 95% CI 0.01–0.61, P = 0.01）與 TTF（HR 0.31, 95% CI 0.12–0.70, P = 0.004）的獨立保護因子。

#### 機制解釋
高劑量的糖皮質激素會廣泛抑制 T 細胞活化途徑，從而抵消 ICI 的抗腫瘤免疫功效。因此，臨床上應**避免對 ICI 垂體炎患者給予高劑量大劑量激素**，採取生理劑量替代療法即可。

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### 4. ICI 類別間之臨床表現型差異總結

不同機制 ICI 所致之垂體炎在臨床特徵上存在高度差異：

<u>Slides 延伸補充：各類 ICI 垂體炎臨床特徵對比表（整合自 Slide 33）：</u>

| 臨床特徵 | Anti-CTLA-4 方案 | Anti-PD-1 / Anti-PD-L1 方案 |
| :--- | :--- | :--- |
| **發生盛行率** | 較高（~10%） | 罕見（< 1%） |
| **發病時間窗** | 較窄（通常於治療後 1–3 個月內） | 極廣（數週至 1.5 年不等） |
| **腦垂體腫大（MRI）** | 大多數（Majority） | 少數（Minority） |
| **頭痛症狀** | 常見 | 不常見 |
| **診斷時受累之垂體軸** | 多個前葉軸同時受累（TSH, LH/FSH, ACTH） | 多呈現孤立性中樞性 AI（Isolated central AI） |
| **尿崩症（DI）** | 極為罕見 | 極為罕見 |
| **腎上腺軸預後** | 永久性功能減退（Nearly universally permanent） | 永久性功能減退（Nearly universally permanent） |
| **治療原則** | 生理劑量糖皮質激素 | 生理劑量糖皮質激素 |
| **組合療法表現型** | **Ipilimumab + PD-1**：表現型表現似 anti-CTLA-4 單藥。<br>**Relatlimab (LAG-3) + PD-1**：表現型似 PD-1 單藥，但發生率較高（2.5%–8%）。 | — |

#### 復發性（Recurrence）
ICI 垂體炎在功能上屬於**非復發性疾病（non-recurrent）**。文獻上極少報導復發案例（<u>文獻僅 Park et al., Oncologist 2022 報導 1 例於中斷治療數年後重啟復發；講者個人見過 2 例，1 例為中斷多年後重啟，1 例為接受 relatlimab + PD-1 治療期間消退後於 8 個月時復發</u>），因此**發生垂體炎不影響患者未來繼續接受 ICI 治療的資格**。

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### 5. 病理生理機制與免疫學研究進展

臨床表現型的巨大差異，本質上源自於不同藥物類別背後完全不同的病理生理學機制：

#### Anti-CTLA-4 藥物機制：直接標靶攻擊（Direct Targeting）
1. **垂體組織表達 CTLA-4**：定量 RT-PCR 與免疫組化染色證實，正常人類與大鼠腦垂體前葉（甲狀腺刺激素細胞、乳腺刺激素細胞等）均有 CTLA-4 蛋白表達（<u>Iwama et al., Sci Transl Med 2014; Faje et al., ENDO 2015; Caturegli et al., Am J Pathol 2016</u>）。
2. **ADCC 與補體活化**：Ipilimumab（IgG1）能透過其 Fc 區域觸發抗體依賴性細胞毒性作用（ADCC）及古典補體途徑活化。在小鼠實驗中，給予 anti-CTLA-4 藥物會導致補體沉積於甲狀腺刺激素細胞與乳腺刺激素細胞上。
3. **尸檢病理證據（Tremelimumab）**：一例接受 tremelimumab（IgG2）治療後發生垂體炎並因其他原因死亡的尸檢顯示：
   * 垂體前葉細胞高表達 CTLA-4。
   * 顯著的 IgG2 抗體結合與補體沉積。
   * 豐富的巨噬細胞與淋巴球浸潤，符合第 II 型與第 IV 型過敏反應。
   * **腦垂體後葉完全未受累**，這解釋了臨床上極少發生尿崩症（DI）的原因。
4. **與生殖系 CTLA-4 基因突變（Germline CTLA-4 mutations）之對比**：
   在 158 例遺傳性 CTLA-4 缺陷患者研究中（<u>Kuehn 2014, Schubert 2014, Schwab 2018</u>），33% 出現內分泌受累（甲狀腺炎 5%–15%、第一型糖尿病 0%–5%），但**無任何一例（0/158, 0%）出現垂體功能減退或垂體炎**；相對地，接受 anti-CTLA-4 藥物治療者的垂體炎發生率高達 2.3%–18%。此對比強烈支持 anti-CTLA-4 垂體炎是**藥物 Fc 區域直接結合垂體的效應**，而非單純解除免疫抑制。

#### Anti-PD-1 / Anti-PD-L1 藥物機制：潛在自體免疫活化（Latent Autoimmunity）
1. **抗體結構限制**：絕大多數 anti-PD-1 藥物（nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, dostarlimab, tislelizumab, retifanlimab, toripalimab）與 relatlimab (anti-LAG-3) 均為 **IgG4** 結構，IgG4 無法結合活化型 Fc 受體，亦無法活化古典補體途徑；而部分 IgG1 藥物（如 atezolizumab, durvalumab, penpulimab）則經過 **Fc 區域基因修飾（altered Fc domain）**，阻斷了補體與 Fc 受體的結合能力（僅 avelumab 與 cosibelimab 保留野生型 IgG1 Fc 結構）。
2. **尸檢病理證據（Nivolumab）**：一例 nivolumab 垂體炎尸檢（<u>Okabe et al., Pathol Int 2021</u>）顯示：
   * 呈現**選擇性促腎上腺皮質細胞（corticotroph）耗竭**，但缺乏 tremelimumab 屍檢中看到的大範圍壞死、纖維化與廣泛浸潤。
   * 垂體組織上**完全沒有 IgG4 沉積**。
   * 這與臨床上 PD-1/PD-L1 抑制劑多呈現「孤立性中樞性 AI」的表現型完美契合。

#### 自體抗體與特殊表現型研究
* **Anti-POMC 抗體**：日本團隊曾在少數 ICI 垂體炎患者腫瘤中發現 POMC 表達及循環 anti-POMC 抗體，但在 20 例系列研究中僅見於 2 例，非主要通用機制。
* **Anti-GNAL 與 Anti-ITM2B 抗體**：Tahir et al. (PNAS 2019) 提出對 GNAL 與 ITM2B 的抗體升幅與垂體炎相關，但該研究樣本數極小（n=20，5 例垂體炎，15 例對照），混合多種不同 ICI 方案，且採集時間點與倍數變化（fold change）計算存在方法學局限。
* **Anti-PIT-1 垂體炎（Paraneoplastic Anti-PIT-1 Hypophysitis）**：Urai et al. (J Neuroendocrinol 2024) 報導 2 例於 ICI 治療期間誘發之 anti-PIT-1 垂體炎。其機制為腫瘤異位表達 PIT-1 蛋白，誘發循環 anti-PIT-1 自體抗體，臨床呈現**生長激素（GH）、乳素（PRL）與甲狀腺刺激素（TSH）選擇性缺乏，但腎上腺皮質軸（ACTH/Cortisol）完全不受影響**。此特異副腫瘤表現型與常見的 ICI 垂體炎截然不同。

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### 6. 臨床處置總結與核心要點

1. **獨立的臨床實體**：ICI 關聯性垂體炎在機制與臨床表現上均與原發性淋巴細胞性垂體炎完全不同。
2. **表現型依藥物種類而異**：Anti-CTLA-4 多軸受累、腫大常見；Anti-PD-1/PD-L1 多為孤立性 AI、腫大罕見。
3. **中樞性 AI 永久存在**：幾乎所有患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸均無法恢復，需終身接受生理劑量糖皮質激素替代治療。
4. **堅持生理劑量補充**：切勿盲目使用大劑量藥理免疫抑制劑（如高劑量 prednisone），高劑量激素無助於垂體功能恢復，且會顯著降低癌症患者的整體存活率（OS）。
5. **非復發性與安全重啟**：垂體炎不屬於復發性不良反應，在補充激素穩定後，患者可安全地繼續或重新開始 ICI 免疫治療。

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### 7. 現場問答

#### Q1：關於腎上腺皮質軸的評估，若 cosyntropin（Synacthen）刺激測試結果正常，但臨床高度懷疑，應如何處置？追蹤頻率為何？
**Alexander T. Faje 醫師**：
在我早期的臨床經驗中，由於當時對此疾病是否可逆尚不清楚，我會對患者進行多年的定期 cosyntropin 刺激測試追蹤。但現在，我不再主張在診斷後連續追蹤 10 年。通常我會在診斷後 6 至 12 個月左右重複一次刺激測試，以在病歷上記錄並證實 AI 是否持續存在。

在絕大多數 ICI 垂體炎患者中，當測試呈現異常時，結果是非常明確且極端的——例如刺激後的 cortisol 峰值可能只有 1 µg/dL 或 3 µg/dL，絕非界於 13 µg/dL 這種模稜兩可的數值。

如果患者在急診或急性期測試結果接近正常，但臨床表現與其他垂體軸抽血高度懷疑急性中樞性 AI，我的做法是**先給予生理劑量補充治療，隨後在時間推移後（如幾個月後）再安排測試**。在我這樣做的每一次經驗中，患者後續測試均證實存在嚴重的 AI。

#### Q2：鑑於 anti-PD-1 藥物引發垂體炎的時間點不可預測且可能延遲發生，臨床上建議如何進行篩檢與監測？
**Alexander T. Faje 醫師**：
這是一個非常好的臨床判斷問題。有些患者會出現輕微且模糊的全身性症狀，有時被誤診為風濕性疾病，甚至反覆接受高劑量激素治療，導致診斷延誤長達一年。

然而，鑑於 anti-PD-1/PD-L1 單藥引發垂體炎的盛行率非常低（**< 1%**），我**不建議對所有接受 anti-PD-1 治療的患者進行常規的內分泌抽血篩檢**。強制常規篩檢可能會導致腫瘤科對數據解讀的困惑，並引發不必要的過度檢查。

比起常規生化篩檢，**提升腫瘤科團隊的臨床警覺心（clinical awareness）才是關鍵**。在我們醫院，隨著腫瘤科經驗的累積，未被診斷的嚴重 AI 病例已極為罕見。例如黑素瘤團隊發展最早，對此類不良反應極為敏銳，通常在患者轉介到內分泌科門診之前，腫瘤科醫師就已經警覺並先行開始了激素補充。目前較容易出現延誤診斷的，主要集中在近期才開始較廣泛使用 ICI 的新腫瘤專科領域。

#### Q3：整體而言腎上腺功能不全（AI）的發生率為何？是否應考慮對所有接受 ICI 的患者進行預防性糖皮質激素補充？
**Alexander T. Faje 醫師**：
AI 的發生率取決於使用的 ICI 藥物種類：
* **Anti-PD-1 / Anti-PD-L1 單藥**：小於 1%。
* **Anti-CTLA-4 單藥**：約 10%。
* **Anti-CTLA-4 + Anti-PD-1 組合療法**：約 6%–20%。
* **Anti-LAG-3 + Anti-PD-1 組合療法**：約 4%–8%。

對於是否進行預防性給藥（prophylactic treatment）：**我絕對不建議對所有接受免疫治療的患者預防性給予系統性糖皮質激素**。

首先，在風險小於 1% 的族群中預防性給藥毫無道理；其次，大量數據已證實高劑量或不必要的激素會損害 ICI 的抗腫瘤療效。事實上，大多數癌症臨床試驗均嚴格限制入組患者使用高於一定劑量的全身性 prednisone。因此，我們絕不主張對預備接受 ICI 治療的患者進行預防性激素給藥。