# 普瑞德威利症候群與其他單基因肥胖症候群之暴食症管理

- **會議／場次：** ENDO 2026／MTP11
- **短講：** MTP11｜Management of Hyperphagia in PWS and Other Monogenic Obesity Syndromes
- **講者：** Jennifer L. Miller, MD

## 整理稿

### 演講介紹與學習目標

本場 ENDO 2026 專家會面（Meet the Professor, MTP11）講座由美國佛羅里達大學兒童內分泌學教授 Jennifer L. Miller 醫師主講，重點探討普瑞德威利症候群（Prader-Willi syndrome, PWS）及其他單基因肥胖症候群（monogenic obesity syndromes）中暴食症（hyperphagia）的臨床管理策略。

講者開場時幽默提及其右手骨折並非源於騎自行車、划皮艇或滑板等刺激的戶外運動，而是在醫院與診所之間奔波看診時被自己飄逸的寬褲褲腳絆倒所致。

講者的利益衝突聲明（disclosures）：曾接受 Soleno Therapeutics、Rhythm Pharmaceuticals、Harmony Biosciences、Aardvark Therapeutics 及 TRYP Therapeutics 的研究資助。

本場演講的三項核心學習目標：
1. **描述 PWS 相關肥胖的推薦飲食干預措施**：解釋飲食管理背後的病理機制與實施原則。
2. **識別 diazoxide choline continuous release（DCCR，商品名 Vykat XR）於 PWS 暴食症的適用時機**：探討其雙重作用機制與安全性考量（ Vykat XR 於 2025 年 3 月獲得美國 FDA 批准用於治療 PWS 患者的暴食症）。
3. **釐清不同標靶藥物的臨床抉擇**：評估 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonist）、Vykat XR 與 setmelanotide 於基因型肥胖及下視丘肥胖中的使用時機與療效差異。

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### 暴食症的病理機制與 MC4R 通路

單基因與症候群型肥胖症候群（<u>包含多基因肥胖 Polygenic Obesity、單基因肥胖 Monogenic Obesity 與症候群型肥胖 Syndromic Obesity</u>）的臨床管理極為棘手。其核心病理特徵為**低基礎代謝率（low metabolic expenditure）**與**高食慾/無飽足感（hyperphagia）**的惡性組合，導致嚴重且持續加重的肥胖及相關併發症。傳統上，控制此類患者體重的唯一方式為嚴格的環境管制（environmental restrictions），例如將廚房門鎖上、冰箱加鎖、夜間鎖住患者房間門，或進行一對一全天候監督，這給患者及其家庭帶來巨大的身心負擔與生活品質衝擊。

暴食症（hyperphagia）目前尚無 100% 全球統一的定義，臨床上通常描述為一種**病態且無法滿足的飢餓感，伴隨異常的尋食行為（pathologic, insatiable hunger accompanied by abnormal food-seeking behaviors）**。其臨床特徵包括：
* 進食開始後需要更長時間才能產生飽足感（prolonged time to satiation）。
* 餐後飽足感維持時間顯著縮短（shortened duration of satiety）。
* 持續的飢餓感與對食物的強烈執念（persistent preoccupation with food），進而引發異常尋食行為。

#### 下視丘與黑皮質素-4受體（MC4R）通路
暴食症的根源在於下視丘特定區域的功能障礙。**黑皮質素-4受體（melanocortin-4 receptor, MC4R）通路**是調節能量平衡、食慾與食物攝取的核心機制（<u>瘦素 Leptin → 瘦素受體 Leptin Receptor → POMC 神經元 → α-MSH → MC4R 神經元 → 傳導飽足感與增加能量消耗</u>）：
* MC4R 通路的干擾可源於遺傳性基因突變（如 PWS、LEPR 缺失），亦可繼發於後天性下視丘損傷（如顱咽管瘤 craniopharyngioma）。
* PWS 患者因 15 號染色體父本基因表達缺失（包含 *SNORD116* 等微小核仁 RNA），導致 MC4R 通路上受體的基因表達改變，干擾正常生理功能，最終引發暴食症與低代謝率。

#### PWS 中的胰島素敏感性與「甜味味覺」生理陷阱
MC4R 通路受損普遍會引起高胰島素血症（hyperinsulinemia）與高瘦素血症（hyperleptinemia）。PWS 患者具備一個與其他肥胖症不同的特殊病理特徵：**外周組織對胰島素高度敏感（peripherally insulin sensitive）**。
1. **外周高胰島素與脂肪堆積**：外周組織的高濃度胰島素不會促進肌肉合成，而是劇烈驅動脂肪組織生成（lipogenesis）與脂肪堆積。
2. **下視丘中樞抗性與惡性循環**：因胎兒期 15 號染色體父本基因缺失導致下視丘發育異常，下視丘細胞表面的胰島素受體、IGF-1 受體、腸道激素受體、MC4R 受體及<u>血清素 2C 受體（serotonin 2C receptor）</u>數量減少或功能障礙。當進食時，下視丘指令胰臟分泌胰島素，但大腦中樞卻無法感知這股訊號，誤以為身體正處於飢餓狀態，進一步指令胰臟分泌更多胰島素，形成外周高胰島素血症與中樞飢餓感並存的惡性循環，並引發嚴重的焦慮與情緒爆發（tantrums）。
3. **甜味味覺受體（Sweet Taste Receptors）的直接刺激**：舌頭上的甜味味覺受體直接連通下視丘。一旦舌頭接觸到甜味（無論是蔗糖、葡萄糖、非營養性代糖如無糖汽水，或是天然水果），下視丘即會向胰臟發出指令釋放額外的胰島素。在 PWS 患者體內，這種對甜味引發的胰島素分泌反應「極度高昂（through the ceiling）」，進一步加劇脂肪堆積、瘦素抗性（leptin resistance），最終導致飽足感徹底喪失與暴食行為。

#### PWS 營養階段（Nutritional Phases）演進
* **Phase 1a（出生至約 6 個月大）**：生長遲緩（failure to thrive），完全無食慾驅動，會用舌頭將奶瓶頂出，需經鼻胃管或胃造口（G-tube）灌食維持生存。
* **Phase 1b（6 至 18 個月大）**：食慾、體重與生長恢復正常。
* **Phase 2a（18 至 24 個月大）**：在未增加飲食熱量或食慾改變的情況下，體重開始異常攀升（源於臨床顯著的高胰島素血症）。
* **Phase 2b（約 5 歲）**：高胰島素血症誘發瘦素抗性，對食物的關注度與興趣顯著增加，體重持續上升。
* **Phase 3（青少年/成年期）**：正式進入暴食症期，飽足感喪失，出現持續尋食與偷食行為。

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### 現行臨床實踐落差（Practice Gaps）

#### 飲食管理落差（Lifestyle Practice Gaps）
傳統上，臨床多推薦限制熱量飲食（calorie-restricted diet，如 600–800 kcal/day）給 PWS 及下視丘肥胖患者。然而：
* **加重飢餓焦慮**：此類患者本就處於病理性的中樞感知飢餓狀態，極端限制熱量只會進一步加劇其飢餓感與尋食行為。
* **代糖的偽裝陷阱**：極低熱量飲食常使用非營養性代糖（non-nutritive sweeteners）來減少熱量攝取，但代糖引發的甜味刺激同樣會驅動大腦傳遞訊號，造成胰島素大量釋放，引發脂肪合成與食慾大增。
* **正確飲食觀念**：應採用**「尊重熱量，而非嚴格限制/計算熱量（respect calories, don't severely restrict/count calories）」**的原則，重點在於**全面排除甜味刺激（elimination of sweet taste）**。

#### 藥物使用落差（Medication Practice Gaps）
1. **diazoxide choline（Vykat XR）的誤用風險**：許多醫師傾向將新批准的 diazoxide choline 用於臨床最嚴重的 PWS 患者（如重度肥胖、控制不良糖尿病、淋巴水腫、無法行走者）。然而，其母體分子 diazoxide 的藥理特性決定了其明確的副作用：
   * **抑制胰島素分泌**：會升高血糖，用於血糖未控制的糖尿病患者具有高度危險性。
   * **體液滯留風險**：在重度肥胖、預先存在水腫，特別是未經治療的阻塞性睡眠呼吸中止症（obstructive sleep apnea, OSA）、肺高壓或右心衰竭患者中，極易誘發**急性肺水腫（pulmonary edema）**。
2. **GLP-1 受體促效劑（GLP-1 RA）的療效局限**：GLP-1 RA 在一般環境型肥胖（environmental obesity）中減重效果顯著，但在 PWS、顱咽管瘤或受體突變等基因型/下視丘肥胖中，**無法維持長期減重療效**。雖然初始可能觀察到小幅體重下降，但由於下視丘 GLP-1 受體傳導途徑異常，暴食驅動力依然存在，體重通常會隨時間反彈。此外，GLP-1 RA 會延緩胃排空，在胃腸蠕動本就偏慢的 PWS 患者中，若患者突破環境管制暴飲暴食，存在**胃破裂（gastric rupture）與敗血症（sepsis）死亡**的致命風險。不過，GLP-1 RA 對於 PWS 合併第 2 型糖尿病的血糖控制依然相當有效。

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### 病例討論與臨床實務

#### 病例一：18 歲普瑞德威利症候群男性（基因缺失型）

##### 病患背景與病史
* **基本資料**：18 歲男性，出生 3 週時因 DNA 甲基化檢測證實為 15 號染色體 6 Mb 缺失型 PWS。
* **營養階段演進**：經歷典型的 Phase 1a（G-tube 灌食至 6 個月）、Phase 1b（至 18 個月）、Phase 2a（18–24 個月無增加熱量下體重增加）、Phase 2b（5 歲關注食物）。12 歲進入 Phase 3，父母在其衣櫃深處發現隱藏的食物包裝袋與偷來的現金，患者承認自己時刻思考食物並偷取錢財買食物。
* **診間檢查與處置前狀態**：
  * **血糖控制**：糖尿病前期的 HbA1c 為 6.1%（43 mmol/mol）。
  * **當前用藥**：生長激素（growth hormone）、levothyroxine、testosterone cypionate、metformin 1000 mg/day。
  * **主訴**：近 3 個月體重增加 5.1 kg（11.2 lb）。家屬已實施嚴格環境管制（櫥櫃、冰箱均加鎖），且提供 800 kcal/day 的限制熱量飲食，仍無法阻止體重暴增。

##### 臨床抉擇與處置
**問題：針對該患者，下一步最佳處置為何？**
（選項包含：A. 舉報 DCF 疏忽照顧；B. metformin 增至 2000 mg/day；C. 開始使用 GLP-1 RA；D. 開始使用 Vykat XR；E. 提供密集飲食干預，實施有助於體重與糖尿病控制的飲食計畫。）

**解答：選 E**。飲食干預是不可或缺的首要基礎。若患者仍在攝取甜味食物或代糖，高昂的胰島素反應將會抵消 Vykat XR 的藥效。

##### 飲食調整與 diazoxide choline（Vykat XR）治療過程
1. **嚴格無甜味飲食**：全面移除水果、代糖汽水（diet sodas）、Crystal Light 及任何具甜味的飲料或食品。經過 3 個月調整後，患者體重下降 2 kg（4.4 lb），為其一生中首次實現體重減輕。
2. **啟動 diazoxide choline（Vykat XR）治療**：

* **中樞機制**：PWS 患者因缺失 *SNORD116*，導致促食慾神經胜肽 Y（NPY）與刺鼠相關胜肽（AgRP）過度表現。diazoxide choline 活化下視丘神經元上的鉀離子 ATP（K_ATP）通道，抑制 NPY/AgRP 釋放，直接降低暴食感。此外，藥物可放大 PWS 患者體內偏低的 GABA 訊號，顯著改善情緒爆發、焦慮、皮膚挑揀（skin picking）、強迫行為，並提高**認知彈性（cognitive flexibility）**（家屬最為讚許的改變，患者不再因行程變動或無法滿足要求而陷入極度固執與崩潰）。
* **外周機制**：抑制胰臟 β 細胞與脂肪組織的 K_ATP 通道，改善外周胰島素敏感性，減少脂肪新生（de novo fatty acid synthesis），促進脂肪 β-氧化，並防止肌肉萎縮，達成減脂增肌效果。
* **給藥與監測規範**：劑量於 6 週內逐步滴定至 **4 mg/kg/day**。前 3 個月每週監測空腹血糖；3 個月後複查 HbA1c 與空腹血糖。

##### 治療結果
* **體重與血糖**：治療 3 個月後，體重再下降 **5 kg（11 lb）**，HbA1c 從 6.1% 降至 **5.7%（39 mmol/mol）**。
* **行為改變**：對食物的關注度顯著下降，早上可安心睡懶覺（無需家屬 4 點起床餵食），食物相關提問大幅減少；甚至開始主動跳過早晨點心（理由為「我是高中生，其他人都不吃點心，所以我也不吃」），午餐餐盒偶有剩餘帶回家。
* **副作用**：出現多毛症（hypertrichosis/increased body hair），患者表示「我是男人，我不在乎」。BMI 曲線呈現持續穩定下降趨勢。

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#### 病例二：16 歲普瑞德威利症候群女性（母源單親二倍體型）併嚴重併發症

##### 病患背景與診斷
* **基本資料**：16 歲女性，母源單親二倍體（maternal UPD）型 PWS，精神科每 3 個月隨訪。
* **用藥史與現狀**：14 歲時因骨骼線閉合停止使用生長激素。當前用藥包括：levothyroxine、estradiol、progesterone、metformin bid、risperidone bid（控制行為問題）、fluoxetine（控制強迫行為）、guanfacine（控制衝動行為）、methylphenidate（治療因 risperidone/fluoxetine/guanfacine 引起的嚴重日間嗜睡）。
* **身體檢查與社會狀況**：**BMI 54 kg/m²**。門診全程處於嗜睡狀態。家屬透漏患者拒絕配戴 CPAP，夜間睡眠頻繁出現呼吸中斷。雙下肢呈高度水腫狀態。因嚴重行為問題被學校開除；父母均需工作，日間獨自留在家中（家屬聲稱所有食物均已加鎖）。完全無身體活動。四肢有大量皮膚挑揀傷口（skin-picked lesions），多處潰爛超過 2 個月未癒合。
* **檢驗數據**：二級高血壓、混合型高血脂，**HbA1c 高達 10.2%（88 mmol/mol）**。

##### 臨床誤處置與安全性警告
該患者原診治的精神科醫師因急於改善其暴食症，直接處方了 Vykat XR（diazoxide choline）。由於患者患有長期未治療的嚴重 OSA、右心負擔及重度肥胖，服用後快速誘發**急性肺水腫（pulmonary edema）與低血氧（SpO2 降至 85%）**，緊急送醫住院。

##### diazoxide choline 的嚴格禁忌症
1. **長期未治療的 OSA / 右心衰竭 / 肺高壓**：藥物引發的水鈉滯留極易誘發肺水腫，此類患者**絕對禁止立即啟動治療**。
2. **血糖嚴重控制不良（HbA1c 10.2%）**：藥物會抑制胰島素分泌，直接加重高血糖與糖尿病惡化。

##### 正確處置與 GLP-1 RA 的臨床角色
* **最佳處置：選 C（開始使用 GLP-1 受體促效劑）**。此時首要任務是治療其第 2 型糖尿病。
* **療效追蹤與警示**：啟動 semaglutide 治療後，患者血糖獲得控制，BMI 初期出現短暫小幅下降，但隨後曲線重新反彈攀升。這證實了 GLP-1 RA 對於 PWS 及下視丘肥胖患者，**僅能有效治療第 2 型糖尿病，無法提供長期的暴食症控制與體重下降**。處方前必須嚴格衛教延緩胃排空帶來的胃破裂與敗血症風險。

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#### 病例三：27 歲全垂體功能減退症併下視丘肥胖女性

##### 病患背景與極端暴食行為
* **基本資料**：27 歲女性，全垂體功能減退症（panhypopituitarism）併下視丘肥胖，每年於內分泌科隨訪。
* **病史與極端行為**：自 9 個月大起即出現重度肥胖，嬰兒時期即表現出極度病態的飢餓感（吸吮奶瓶力量過大導致奶嘴凹陷倒置）。青少年及成年早期曾 **3 次因威脅殺害父母以獲取食物而被強制精神科住院**（持刀威脅、在牆上書寫「我要殺了你們」）。父母晚上必須交替坐在冰箱前的躺椅上睡覺以防其偷食。
* **用藥與現狀**：接受全垂體激素替代治療：生長激素、levothyroxine、liothyronine、estradiol/progesterone、hydrocortisone、desmopressin（DDAVP）。
* **臨床數據**：近一年體重增加 10 kg（22 lb），**BMI 為 53.28 kg/m²**。併有 OSA 但無法耐受 CPAP。因多次偷取同事食物而被解僱，無法維持工作，伴隨重度憂鬱症。患者表示自己感覺像最嚴重的 PWS 患者，但她並非 PWS。

##### 基因診斷與 LEPR 突變
**最佳處置：選 D（進行完整基因檢測 complete genetic workup）**。凡遇到早發性重度肥胖併極端暴食症且未曾進行基因診斷者，均應進行基因篩檢。

患者參與了由 Rhythm Pharmaceuticals 資助的 Prevention Genetics 免費基因檢測專案（針對早發性肥胖與暴食症患者），進行了全外顯子組及外顯子缺失/重複（Exome w/CNV Evaluation）檢測：
* **檢測結果**：證實患者帶有**瘦素受體基因（*LEPR*）純合子致病性突變（homozygous pathogenic variant）**：`NM_002303.5: c.93G>A (p.Trp31*)`（<u>基因報告同時發現一項與遺傳性轉甲狀腺素蛋白質沉澱症相關之 *TTR* 致病變異</u>）。
* **臨床教學重點（*LEPR* 突變 vs. 先天性瘦素缺失）**：
  先天性瘦素缺失（Congenital Leptin Deficiency）與瘦素受體缺陷（LEPR Deficiency）均會導致全垂體激素異常、早發性重度肥胖與暴食症。**瘦素受體（LEPR）突變特有的關鍵差異在於：患者常伴隨極度暴力與具攻擊性的尋食行為（violent/aggressive behaviors）**。了解這一點有助於醫療團隊理解其行為是疾病病理的一部分，而非單純的精神失控。

##### setmelanotide 治療成果
* **治療選擇**：開立獲 FDA 批准用於 *LEPR* 缺失及 MC4R 通路缺陷的 **setmelanotide**（MC4R 促效劑）。
* **療效**：暴食感得到突破性控制，實現長期穩定的體重下降與行為改善。患者順利從高度管制的精神行為機構，搬遷至標準的 PWS 團體照顧家園（group home）。
* **副作用**：出現顯著的**皮膚色素沉著（hyperpigmentation）**（因活化 MC1R 受體所致；患者父親為黑人、母親為波多黎各人，膚色變得非常深）。但患者對此完全不在意，因為其飢餓感徹底緩解，生活品質獲得根本性改變。

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### 關鍵學習要點

1. **嚴重的生活品質衝擊**：暴食症與下視丘肥胖對患者、家庭及照護團隊造成巨大的身心負擔。
2. **標靶藥物的精準選擇與安全性**：
   * **diazoxide choline（Vykat XR）**：能有效改善 PWS 患者的暴食症、情緒爆發及認知彈性，但**嚴禁用於未控制的 OSA、右心衰竭/肺高壓、嚴重水腫及血糖未控制的糖尿病患者**。
   * **GLP-1 受體促效劑**：可用於 PWS 患者合併第 2 型糖尿病的血糖控制，但**無法提供長期的減重與暴食症控制療效**，且需警惕胃排空遲緩導致的胃破裂風險。
   * **setmelanotide**：對特定單基因 MC4R 通路缺陷（如 *LEPR* 突變）具備極佳且長期的食譽與體重控制效果。
3. **飲食優化是藥物療效的基石**：必須實施**無甜味飲食（elimination of sweet taste）**並「尊重熱量，而非嚴格限制/計算熱量」，方能降伏高胰島素血症，發揮標靶藥物的最大效益。

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### 現場問答

#### 問題一：在飲食管理中排除甜味食物時，是否會適度放寬熱量限制？
**答**：是的，團隊會適度放寬熱量限制。臨床原則是**「尊重熱量，而非計算熱量（respect calories, don't count calories）」**。
由於複合式碳水化合物是驅動胰島素釋放的主要來源，因此餐盤中碳水化合物的比例被壓縮至最小（僅作為附餐邊菜），同時放寬蛋白質、非澱粉類蔬菜與健康脂肪的攝取量。
例如，團隊寧可讓 PWS 患者食用 **100 kcal 的堅果包**，也不願讓其食用 **10 kcal 的無糖果凍（sugar-free Jell-O）**。堅果能提供實質飽足感，且不會誘發高胰島素血症的劇烈波動。

#### 問題二：成人內分泌科醫師如何處置無法使用 GLP-1 RA 或抗拒胰島素的 PWS 第 2 型糖尿病患者？
**答**：對於此類治療極具挑戰性的 PWS 第 2 型糖尿病患者，**SGLT2 抑制劑（SGLT2 inhibitors, SGLT2i）** 表現極為出色。來自倫敦的 Evelyn 醫師亦在現場呼應，證實其團隊在 PWS 兒童與青少年糖尿病患者中，將 SGLT2i 作為第一線首選藥物，臨床控糖效果相當令人滿意。

#### 問題三：排除甜味飲食是否會導致營養不良或需要額外補充維生素？
**答**：不會。講者的營養師團隊經過深厚研究證實，患者完全可以從複合碳水化合物、蔬菜、優質蛋白質與健康脂肪中獲取足夠的各類微量營養素，不需要額外補充維生素錠劑。雖然水果含有維生素，但同等營養均可由蔬菜與均衡飲食取代。
臨床上真正的挑戰在於**患者的心理抗拒與情緒反彈**。PWS 患者極度熱愛甜味，因此飲食調整必須循序漸進，並善用 PWS 患者**「重視食物數量勝過品質（quantity over quality）」**的心理特點——例如告知患者「雖然不能喝甜飲料，但你可以從吃一顆蛋變成吃兩顆蛋」，透過增加實體食物的份量感來減緩被剝奪感。