# Current Approach to Acromegaly Care：肢端肥大症診治現況與臨床實務
- **會議／場次：** ENDO 2026／MTP13
- **短講：** MTP13｜Current Approach to Acromegaly Care
- **講者：** Lisa Nachtigall, MD
## 整理稿
### 臨床病例一：延遲診斷的 45 歲女性與肢端肥大症的共病表現
一名 45 歲女性因高泌乳素血症（hyperprolactinemia）被轉介至外院頂尖醫學中心的內分泌科。患者主訴持續 10 年的夜間盜汗、關節疼痛與疲倦。其過去病史極具代表性：
* **10 年前**：診斷出睡眠呼吸中止症（sleep apnea）
* **5 年前**：診斷出前驅糖尿病（prediabetes）
* **4 年前**：診斷出雙側腕隧道症候群（carpal tunnel syndrome）
* **3 年前**：出現咬合不正（jaw malocclusion）與齒縫變寬
* **用藥史**：`fluoxetine`、`inclisiran`（PCSK9 抑制劑）
當時外院內分泌科醫師於理學檢查記錄「無庫欣氏症（Cushing's syndrome）特徵」，處方建議停用 `fluoxetine` 後複查泌乳素（prolactin），若持續偏高則安排腦下垂體磁振造影（MRI）。MRI 檢查顯示一個巨大的腦下垂體巨腺瘤（macroadenoma）並壓迫視交叉（optic chiasm），隨即轉診至神經外科。
腦神經外科醫師一看到患者便立即辨識出典型的肢端肥大症（acromegaly）面部特徵：嘴唇與舌頭腫大、下顎輕微前突、鼻樑變寬。然而，患者在未被確診的情況下帶著這些症狀生活了 10 年。
#### 實驗室檢查數據
* **IGF-1**：578 ng/mL（正常參考值：50–317 ng/mL）
* **隨機 GH**：47 ng/mL（正常參考值：< 7.1 ng/mL）
* **Prolactin**：39 ng/mL（國際單位：1.7 nmol/L；正常參考值：0–23 ng/mL [0–1.0 nmol/L]）
* **HbA1c**：5.7%（正常參考值：4.3–5.6%）
* **FSH**：6.2 IU/L（正常參考值：1.0–20 IU/L）
* **LH**：1.3 IU/L（正常參考值：2.0–105 IU/L）
* **Estradiol**：34 pg/mL（正常參考值：12–398 pg/mL）
* **Morning Cortisol**：17 µg/dL（正常參考值：4.5–22.7 µg/dL）
* **ACTH**：24 pg/mL（正常參考值：6–50 pg/mL）
* **甲狀腺功能**：在補充 `levothyroxine` 25 µg/day 下，Free T4 與 TSH 均正常
#### 臨床診斷與決策
該患者確診為分泌生長激素（GH）之腦下垂體腺瘤導致的肢端肥大症。其輕度升高之 prolactin（39 ng/mL）並非源於混合型分泌腫瘤，而是腫瘤壓迫腦下垂體柄產生的「垂體柄效應」（stalk effect）。
針對此類伴有視交叉壓迫與多重共病的巨大腫瘤，最佳首選治療為經蝶竇手術（transsphenoidal surgery），由經驗豐富的腦下垂體專科外科醫師進行腫瘤減體（debulking）。開顱手術（craniotomy）併發症風險較高；若無急性視力受損且不可手術，才考慮首選藥物治療。
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### 肢端肥大症的診斷延遲與醫療轉介現況
肢端肥大症患者初次就診時，常已累積多項共病，且先前曾看診過許多次功能專科醫師卻未能及時確診。
肢端肥大症常見初診途徑與症狀占比：
* **肢端改變（Acral changes，手腳變大）**：美國 14%、歐洲 24%
* **頭痛（Headache，偶發或 GH 過量引致）**：美國 20%、歐洲 8%
* **偶發發現（Incidental MRI / 檢查）**：美國 22%、歐洲 18%
* **月經異常（Menstrual disturbances，女性）**：8.4% 的女性患者以此為首發就診症狀
根據 Kreitschmann-Andermahr 等人（2016）研究，肢端肥大症在評估項目與性別差異如下：
| 評估項目 | 男性患者（n=83） | 女性患者（n=82） | *P* 值 |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **診斷時平均年齡** | 49 ± 10 歲 | 52 ± 10 歲 | *p* = 0.067 |
| **看診醫師人數** | 2.7 ± 2.8 人 | 4.0 ± 3.0 人 | *p* < 0.001 |
| **首診至確診時間 (Diagnostic Delay)** | 1.5 ± 2.7 年 | 4.1 ± 5.5 年 | *p* = 0.001 |
#### 診斷延遲的原因與性別差異
1. **女性診斷延遲較長**：女性從首次就診到確診的平均時間顯著高於男性（4.1 年 vs. 1.5 年），看診醫師人數也顯著較多（4.0 人 vs. 2.7 人）。
2. **多囊性卵巢症候群（PCOS）的干擾**：PCOS（現新命名為多腺體代謝性卵巢症候群, polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS）常掩蓋肢端肥大症的早期症狀（如月經不規則、胰島素抗性）。GH 過量與高胰島素血症會降低肝臟 IGFBP-1 及 SHBG，增加游離 IGF-1 與雄性素生物可利用度，進而促進卵巢產生過量雄性素。伴有 PCOS 病史者的診斷延遲中位數達 5 年，而無 PCOS 病史者僅為 2 年。
3. **死亡率影響**：診斷延遲天數與患者死亡率呈顯著正相關（*P* for trend < 0.0001）。當診斷延遲 ≥ 10 年時，患者死亡率呈現統計上顯著增加（*p* = 0.016）。
4. **診斷醫師分布**：根據 Petrossians 等人（2017）統計，最終確診肢端肥大症的醫師以內分泌科醫師占最高（44.9%），其次為基層/一般內科醫師（30.7%，包含 GP 17.5%、內科 13.2%），風濕/骨科 3.6%、神經科 3.3%、眼科 2.3%、婦產科 1.6%、心臟科 1.6%、牙科 1.2%、神經外科 1.7%。
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### 臨床病例二：18 歲年輕男性肢端巨症、術後處置與醫療藥物選擇
一名 18 歲男性大學新鮮人，因性腺功能減退（hypogonadism）、頭痛、疲倦與憂鬱症狀就診，症狀始於 9 個月前。患者並無戒指或鞋子尺寸變大、下顎改變或齒縫變寬等典型肢端改變，但身材極為高大。
#### 診察與實驗室檢查
* **體格檢查**：身高 193 cm（76 吋），體重 102 kg（225 磅），血壓 102/54 mmHg，心跳 67 bpm。面部特徵輕微粗糙、眉脊與鼻樑增厚，無乳房發育（gynecomastia）。父親身高 6'5"（約 195 cm），兄弟身高 6'3"（約 190 cm）。
* **IGF-1**：869 ng/mL（正常參考值：108–548 ng/mL）
* **隨機 GH**：19 ng/mL（正常參考值：0.01–0.97 ng/mL）
* **Prolactin（稀釋後）**：959 ng/mL（正常參考值：2–18 ng/mL）
* **Total Testosterone**：115 ng/dL（正常參考值：250–1100 ng/dL）
* **Morning Cortisol**：20 µg/dL（正常參考值：4.8–20 µg/dL）
* **TSH**：1.9 mIU/L；**Free T4**：1.2 ng/dL；**HbA1c**：5.5%
* **基線影像**：MRI 顯示 3 x 2 x 2 cm 腦下垂體巨腺瘤，侵犯左側海綿竇（cavernous sinus）並伴有微小囊腫。
#### 治療過程與臨床推理
1. **初始治療**：由經驗豐富的腦下垂體外科醫師進行經蝶竇手術減體。雖然患者年輕應安排基因檢測，但不應為等待基因結果而延誤手術。
2. **術後狀態**：MRI 顯示腫瘤大範圍次全切除（subtotal resection），海綿竇內留有殘餘腫瘤。術後 IGF-1 降至 711 ng/mL（正常參考值：91–442 ng/mL）。
3. **病理與基因**：病理證實為 Pit-1 陽性之 GH 與 Prolactin 混合型分泌腺瘤（包含稀疏顆粒型 lactotrophs 與非稀疏顆粒型 somatotrophs）。基因檢測結果為陰性（無 *AIP* 基因突變）。
4. **決策轉折**：原外科團隊建議進行開顱手術（craniotomy）及後續放射治療，並已排定日期。患者於術前尋求講者（Dr. Nachtigall）之第二意見。講者建議避免開顱手術，改為試用生長激素抑制素受體配體（somatostatin receptor ligand, SRL）。
5. **追蹤結果**：經過 SRL 藥物治療數年後，患者的 IGF-1 已完全恢復正常，成功避免了高風險的開顱手術與放射治療。
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### 肢端肥大症之藥物治療發展與機轉比較
肢端肥大症藥物可分為直接作用於腫瘤（抑制 GH 分泌與縮小腫瘤）與作用於週邊受體兩大類：
肢端肥大症藥物作用機轉分類：
* **作用於腦下垂體腫瘤（抑制 GH & 縮小腫瘤）**
* **Dopamine Agonist**：Cabergoline
* **第一代 iSRL（主攻 SSTR2）**：Octreotide LAR、Lanreotide ATG
* **多受體 iSRL（主攻 SSTR5/SSTR2）**：Pasireotide LAR
* **新型 SSTR2 標靶藥物**：
* **Oral Octreotide**（口服膠囊）
* **Oral Paltusotine**（小分子非胜肽口服錠）
* **SubQ CAM2029**（每月一次預充填注射筆，歐洲已上市）
* **作用於週邊組織（阻斷 GH 受體）**
* **GH Receptor Antagonist**：Pegvisomant（降 IGF-1，不縮小腫瘤）
#### 新型 SRL 藥物臨床試驗數據比較
| 藥物名稱 | 劑型與給藥方式 | 機轉特點 | 臨床試驗 IGF-1 控制率 (vs. Placebo) |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **Oral Octreotide** | 口服膠囊，每日兩次（需空腹：餐前 1 小時或餐後 2 小時） | SSTR2 促效劑 | **> 83%** vs. < 3.6%（*p* < 0.001） |
| **Paltusotine** | 口服錠劑，每日一次 | 非胜肽小分子高度選擇性 SSTR2 促效劑 | **> 58%** vs. < 19%（*p* < 0.001） |
| **CAM2029** | 皮下注射，每月一次（預充填筆，免冷藏） | 長效 Octreotide 皮下儲積劑型 | **> 70%** vs. < 40%（*p* < 0.001） |
#### 手術減體對 SRL 療效之提升與放射治療比較
* **手術減體與 SRL 療效**：研究顯示（Colao A et al. 2006; Petrossians P et al. 2005），無論是侵犯性巨腺瘤或微腺瘤，先進行手術減體能顯著提高後續 SRL 治療使 IGF-1 達標的比例。
* **立體定位放射手術 (SRS) vs. 分張放射治療 (FRT)**：根據德國肢端肥大症登記處資料（n=352, Knappe UJ et al. 2020）：
* **緩解時間**：SRS 平均達到緩解時間為 2 年，顯著快於 FRT 的 3 年（*p* = 0.021）。
* **10 年緩解率**：SRS 達 74%，FRT 為 48%（*p* < 0.001）。
* **副腎/甲狀腺功能低下風險**：SRS 發生垂體-腎上腺或甲狀腺功能不全之勝算比（OR）為 0.54（95% CI: 0.30–1.00, *p* = 0.049）。然而，放射治療終身累積之腦下垂體功能減退（hypopituitarism）風險仍高達約 50%。
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### 臨床病例三：33 歲女性、肢端肥大症與懷孕規劃
一名 33 歲女性肢端肥大症患者表達強烈備孕需求。其病史如下：
* **30 歲初診**：表現為雙側視覺野缺損（visual field defects）、手腳變大、咬合困難、頭痛、多汗、打鼾及月經不順（先前使用口服避孕藥 OCP 掩蓋）。
* **初診實驗室檢驗**：
* **IGF-1**：900 ng/mL（正常參考值：53–351 ng/mL，高出上限近 3 倍）
* **隨機 GH**：56 ng/mL（正常參考值：< 7 ng/mL）
* **Prolactin**：57 ng/mL（正常參考值：0.1–23.3 ng/mL）
* **Stimulated Cortisol**：25 µg/dL（正常參考值：≥ 18 µg/dL）；**Free T4**：1.2 ng/dL；**TSH**：1.6 µU/mL
* **初診 MRI**：大型侵犯性巨腺瘤，延伸至左側海綿竇，伴鞍上延伸並壓迫視交叉。
#### 術後與病理特徵
患者接受經蝶竇手術，病理報告顯示為 GH 染色陽性之稀疏顆粒型生長激素腺瘤（sparsely granulated somatotroph adenoma），其 Ki-67 增殖指數為 4%（臨床上 Ki-67 > 3% 提示腫瘤具較高侵犯性與復發風險）。
腫瘤標本經轉錄因子染色驗證為 Pit-1 陽性（確定為 somatotroph / lactotroph 來源）。
腦下垂體腺瘤轉錄因子分類：
* **Pit-1**：生長激素腺瘤（somatotroph adenoma）與泌乳素腺瘤（prolactinoma）之特異轉錄因子。
* **T-Pit**：促腎上腺皮質激素腺瘤（corticotroph adenoma）之特異轉錄因子。
* **SF-1**：促性腺激素腺瘤（gonadotroph adenoma）之特異轉錄因子。
#### 備孕前處置與藥物洗脫（Washout）策略
術後 6 週 MRI 顯示左海綿竇有殘餘腫瘤，但視野恢復正常。隨後接受放射治療，並使用 `lanreotide` 120 mg/month。因 IGF-1 仍未達標，加用 `pegvisomant` 30 mg/day，組合治療後 IGF-1 降至 237 ng/mL（恢復正常）。
目前患者 33 歲，正服用口服避孕藥並希望盡快懷孕。講者給予之臨床處置建議如下：
1. **長效 SRL 藥物洗脫（Washout）**：長效注射型 SRL（如 `lanreotide` 或 `octreotide` LAR）在體內可持續作用約 3 個月。由於長效 SRL 對胎兒及母體預後的安全性資料有限，備孕前必須停用長效 SRL 至少 3 個月。
2. **過渡期控制**：在洗脫期間，可改用短效皮下注射型 `octreotide`（洗脫極快）或 `cabergoline`，配合先前的放射治療控制腫瘤生長。
3. **懷孕期間之生理變化與監測**：
* **雌激素的天然治療作用**：懷孕期間高濃度之雌激素可功能性阻斷 GH 受體，降低 IGF-1 水準。臨床數據顯示肢端肥大症患者在孕期 IGF-1 常呈下降趨勢（Caron P et al. 2010）。
* **孕期監測重點**：密切監測妊娠糖尿病（gestational diabetes）與妊娠高血壓（gestational hypertension）；若有殘餘腫瘤，每三個月（每個 Trimester）檢查一次視覺野。
#### 第 14 屆肢端肥大症共識指南診斷標準更新
最新第 14 屆肢端肥大症共識（Giustina A et al. 2024）指出，若 IGF-1 > 1.3 倍年齡上限（ULN）且伴有典型臨床症狀，即可確診肢端肥大症。在臨床與 IGF-1 極度明確時，不必強制執行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）；OGTT 僅留待 IGF-1 與臨床數據不一致或模稜兩可的案例。
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### 肢端肥大症治療總結與「咖啡比喻」
為便於臨床醫師記憶各類肢端肥大症藥物的特性，講者提出了「咖啡比喻（Coffee Analogy）」：
肢端肥大症藥物選擇——咖啡比喻：
1. **一般美式咖啡（Regular Cup of Coffee）**：傳統長效型 SSTR2 SRL 注射劑（`octreotide` LAR、`lanreotide` ATG），為日常治療的主力。
2. **冰咖啡（Iced Coffee）**：新型 SSTR2 給藥途徑（口服 `octreotide`、口服 `paltusotine`、皮下筆型 `CAM2029`），作用機轉相同，但提供更便利、個性化的選擇。
3. **濃縮咖啡（Espresso）**：`pasireotide`，親和力更強（同時作用於 SSTR5 與 SSTR2），療效更強大，適用於傳統 SRL 控制不佳的患者。
4. **一杯溫茶（A Cup of Tea）**：`cabergoline`，效果較溫和，適用於 IGF-1 僅輕度升高（低於正常上限 2 倍）或作為聯合加用藥物。
5. **卡布奇諾（Cappuccino）**：`pegvisomant`，直接阻斷週邊生長激素受體，不論腫瘤反應如何均能有效降低 IGF-1，是最終強效達標的優選組合。
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### 現場問答
#### 問題一：SRL 藥物治療殘餘腫瘤時，應觀察多久才能評估療效？何時應轉介放射治療？
**問（Nayan 醫師，University of Missouri 第一年研究員）**：對於肢端肥大症術後有殘餘腫瘤並開始藥物治療的患者，我們應該等待多久才能認定藥物無效並轉介放射治療？各藥物追蹤的時間點為何？
**答（Lisa Nachtigall 醫師）**：
評估藥物療效的時間取決於使用的藥物種類：
* **長效肌肉/皮下 SRL 注射劑（如 Octreotide LAR / Lanreotide ATG）**：需要等待 3 個月才能看到完整的生化反應與 IGF-1 降幅。
* **`pegvisomant`**：反應較快，通常 1 個月即可抽血評估。
* **新型口服 SSTR2 藥物（如 Paltusotine）**：數據顯示在 2 週即可看到初步變化，但建議在 3 至 4 週時抽血評估。
若患者使用 SRL 後 IGF-1 有下降但未完全達標，應先調整至最大耐受劑量，或考慮換藥/加用第二種藥物。若多種藥物聯合治療仍無法控制，或患者無法耐受藥物時，才考慮放射治療。
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#### 問題二：年輕女性備孕前接受放射治療，是否需擔心次發性性腺功能減退？
**問（Esra Demirtas 醫師，Columbia, Missouri）**：在第三個病例中，若對年輕備孕女性進行放射治療，是否需要擔心引發性腺刺激素缺乏型性腺功能減退症（hypogonadotropic hypogonadism）而影響生育？
**答（Lisa Nachtigall 醫師）**：
這是一個非常關鍵的內分泌考量。放射治療確實有導致腦下垂體功能減退的風險，但將其列入考量是合理的：
1. **時間差**：放射治療引發性腺功能減退通常需要數年時間。我們常能在放射治療生效後、性腺功能尚未喪失的 1 年內，利用 `cabergoline` 或短效 SRL 控制病情並讓患者成功受孕。
2. **生殖醫學介入**：即使患者不幸出現了次發性性腺功能減退，其卵巢與卵子本身仍是健康的。此時只需轉介生殖醫學專家，給予外源性 LH 與 FSH 進行排卵誘導（ovulation induction），患者依然能夠順利懷孕。
此外，針對初診是否需同時檢測 GH，講者補充：初診時一併抽驗隨機 GH 是可以的，但若 IGF-1 與臨床特徵已極度明確，並不強制需要靠葡萄糖抑制試驗（OGTT）來證實。
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#### 問題三：IGF-1 的治療目標是否需要達到參考區間的中位數？不同實驗室檢驗的差異如何處理？
**問（Louisville, Kentucky 醫師）**：您所說的治療目標「IGF-1 正常化」，是指要達到該年齡參考區間的中位數（mid-range），還是只要在正常範圍內即可？不同檢驗單位的數值差異很大，該如何應對？
**答（Lisa Nachtigall 醫師）**：
目前的臨床指引標準是只要 IGF-1 進入年齡對應的正常參考區間內即可。雖然部分仍有症狀的患者調高劑量將 IGF-1 控制在正常區間中段可能會改善症狀，但目前尚無硬性數據要求必須達到中位數。
關於檢驗單位的差異：
* **檢驗平台差異顯著**：例如採用質譜法（LC-MS，如 Quest）的偽陽性率較低，數值通常較為平穩；而傳統免疫分析（如 LabCorp）測出的數值有時會偏高。
* **臨床建議**：臨床上務必固定使用同一家實驗室/同一種檢驗平台進行長期追蹤。若患者完全無症狀但某一外院檢驗顯示 IGF-1 偏高（如 300–500 ng/mL），建議轉至標準參考實驗室（如 LC-MS）重測確認。
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#### 問題四：Paltusotine 針對侵犯海綿竇腫瘤的縮小效果與時間軸為何？
**問（Dr. Hirschkovici, Ascension）**：對於侵犯海綿竇的腫瘤，使用 `paltusotine` 作為初始治療時，觀察到腫瘤縮小的比例與平均時間為何？
**答（Lisa Nachtigall 醫師）**：
目前 `paltusotine` 在首線治療中使腫瘤縮小的完整長期數據仍在累積中。基本原則是，`paltusotine` 在腫瘤控制與縮小上的表現預計與長效注射型 SRL 相似。因此，不應期待腫瘤會迅速縮小；若要評估腫瘤體積的改變，通常需要持續治療並觀察至少 6 個月。
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#### 問題五：年輕男性使用 SRL 是否會影響精子品質與生育能力？
**問（Anik Van den Bruel 醫師，Belgium）**：當我們使用 `lanreotide` 或 `octreotide` 治療考慮生育的年輕男性肢端肥大症患者時，藥物對精子（sperm）或男性生育力是否有負面影響？
**答（Lisa Nachtigall 醫師）**：
目前關於 SRL 對精子品質影響的大規模臨床數據相對有限。但在臨床實務經驗中，這類藥物對於男性備孕是安全的。講者在臨床上照顧過許多在使用 `octreotide` 或 `lanreotide` 治療期間成功讓伴侶懷孕並誕生健康寶寶的男性患者。