# 成人低鹼性磷酸酶症（Hypophosphatasia in Adults）：多系統疾病的辨識、診斷與治療

- **會議／場次：** ENDO 2026／MTP24
- **短講：** MTP24｜Hypophosphatasia in Adults: Recognizing, Diagnosing, and Treating a Multisystem Disease
- **講者：** J. Carl Pallais, MD, MPH

## 整理稿

### 1. 低鹼性磷酸酶症（HPP）概論與病理機轉

低鹼性磷酸酶症（hypophosphatasia, HPP）是一種遺傳性多系統疾病，主要特徵為 *ALPL* 基因突變導致組織非特異性鹼性磷酸酶（tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNAP）功能受損，進而引起血清總鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）活性下降。HPP 的臨床表現極具異質性，最常見的症狀包括骨骼礦物質化障礙、骨骼脆性增加、牙齒脫落以及神經肌肉症狀。

<u>Slides 延伸補充：*ALPL* 基因位於第 1 號染色體（1p36.1），編碼生成的 TNAP 包含催化活性位點（active site）、皇冠域（crown domain）與 GPI 錨定位點（GPI-anchor sites）。</u>

臨床上，HPP 常面臨嚴重的診斷延誤，主要原因在於臨床醫師對此疾病的認知不足、缺乏診斷警覺，以及其生物化學與臨床症狀與許多常見疾病（如骨質疏鬆症、纖維肌痛症、關節炎等）高度重疊。

理解 HPP 必須先了解 ALP 的生物化學特性：
1. **酵素催化特性**：ALP 是一群催化單酯磷酸水解反應（monoester phosphorylase reaction）的酵素。這類酵素具有底物特異性低（promiscuous）的特點，能去除多種底物末端的磷酸基團。
2. **檢測限制與生理狀態差異**：體外臨床 ALP 檢測利用人工底物 p-nitrophenyl phosphate（pNPP），在 **pH > 8 的鹼性環境**下進行反應，使底物轉變為黃色的 p-nitrophenol / p-nitrophenolate 以利比色測定（405 nm）。講者特別強調，臨床 ALP 檢測數值僅是體內生理 ALP 活性的「代理指標（proxy）」，而非直接反映體內生理 pH 環境下的真實酵素活性。

人類基因組共有 4 個編碼 ALP 的基因：
*   **組織特異性同工酶（tissue-specific isoenzymes）**：位於第 2 號染色體，包括腸道型（*ALPI*）、胎盤型（*ALPP*）與生殖細胞型（*ALPG*）。
*   **組織非特異性鹼性磷酸酶（TNAP）**：由第 1 號染色體的 *ALPL* 基因編碼，表現於骨骼、肝臟與腎臟。這三種同工型（isoforms）具有相同的胺基酸主鏈，但因啟動位點與醣基化模式（glycosylation patterns）不同，在凝膠電泳上的遷移率有所差異。

<u>Slides 延伸補充：在電泳檢測中，骨骼型同工酶（BALP）對熱最為不穩定（heat labile）；胎盤型同工酶最耐熱。第 2 號染色體上的三個組織特異性基因具體位置為 2q37.1。</u>

大多數醫師最初是在肝功能套組（LFTs）中接觸 ALP，但實際上**血清總 ALP 有約 20% 至 60% 來自骨骼**。任何增加骨骼重塑（bone remodeling）的骨骼病變均會提高骨骼型 ALP 分額。此外，血清 ALP 數值隨年齡、性別與種族而異：
*   **性別與種族**：男性平均高於女性；亞裔與白人女性的平均 ALP 數值最低。
*   **年齡**：兒童與青少年因骨骼發育生長，其 ALP 數值顯著高於成人，在 20 歲左右急速下降。

<u>Slides 延伸補充：根據美國 NHANES 資料庫（N=1199，平均 ALP 60.2 U/L，中位數 57 U/L），不同族群的正常值上限（ULN）存在顯著差異，其中非裔與西裔男性的正常上限最高，亞裔與白人女性最低。</u>

TNAP 的生理功能主要涵蓋以下四大面向：
1. **骨骼礦物質化**：TNAP 最主要的功能是降解礦物質化抑制物——焦磷酸鹽（pyrophosphate, PPi）。TNAP 將 PPi 切割為 2 個無機磷酸（inorganic phosphate, Pi）分子，進而與鈣離子結合形成羥基磷灰石（hydroxyapatite）結晶。
2. **肝臟與底物代謝**：在肝臟中，TNAP 將磷酸乙醇胺（phosphoethanolamine, PEA）代謝為乙醇胺（ethanolamine）。PEA 累積是酵素功能受損的重要生物標記。
3. **神經系統與維生素 B6 代謝**：循環中的維生素 B6 主要以磷酸化形式（磷酸吡哆醛，pyridoxal phosphate, PLP）存在。TNAP 去除 PLP 的磷酸基團生成吡哆醛（pyridoxal, PL），使其能跨越細胞膜進入細胞內。在細胞內部，維生素 B6 被代謝為**吡哆酸（pyridoxic acid, PA）**（注意：PA 僅在細胞內生成，屬於細胞內代謝物）。細胞內的維生素 B6 是合成多種神經傳導物質（GABA、多巴胺、血清素、腎上腺素／正腎上腺素）以及胺基酸與脂質代謝的重要輔因子。
4. **嘌呤能信號傳導（Purinergic Signaling）**：TNAP 可將胞外 ATP 逐步水解為 ADP、AMP 與腺苷（adenosine）。這些分子與嘌呤能受體（purinergic receptors，如 P2X7）及腺苷受體的結合比例，調控疼痛、發炎、睡眠、軸突生長及抗癲癇活性。

當 HPP 患者的 TNAP 活性受損時，天然底物（PPi、PLP / 維生素 B6、PEA）會在胞外大量累積，導致骨骼礦物質化障礙、細胞內維生素 B6 缺乏以及嘌呤能受體信號傳導異常。

HPP 依發病年齡分為六種臨床亞型：
*   **產前良性型（Benign Perinatal）與產前重症型（Severe Perinatal）**：產前超音波即可發現骨骼彎曲。
*   **嬰兒型（Infantile）**：於 6 個月大前診斷，常伴隨肋骨連枷（flail chest）、高鈣血症與呼吸衰竭，未治療死亡率達 50%。
*   **兒童型／青少年型（Childhood / Juvenile）**：18 歲前發病，可出現佝僂病（rickets）、步伐異常、骨骼變形或乳牙提早脫落。
*   **成人型（Adult-onset）**：18 歲後出現症狀，通常表現較輕微且異質性大，常以自發性／微創傷性骨折（特別是跖骨或股骨外側轉子下 pseudofractures）、早發性關節炎、假性痛風（chondrocalcinosis / CPPD）或成人恆牙脫落為特徵。
*   **牙齒型（Odontohypophosphatasia）**：僅表現牙齒脫落與牙周病變，無骨骼症狀。

<u>Slides 延伸補充：重症型（產前型與嬰兒型）多呈常染色體隱性遺傳（autosomal recessive, AR），估計盛行率約 1:300,000；而成人型多呈常染色體顯性遺傳（autosomal dominant, AD），盛行率估計約 1:7,000 至 1:300。近期生物資料庫（Biobank）研究顯示，*ALPL* 致病或可能致病突變的基因盛行率可能高達 1:175。由於 TNAP 以同源二聚體形式運作，單一等位基因突變即可能產生顯性負效應（dominant negative effect），導致成人型的顯性遺傳與輕度表現。</u>

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### 2. 低鹼性磷酸酶症的臨床表現與鑑別診斷

HPP 是一種累及多系統的疾病，其臨床表現可歸納為以下六個領域：

| 系統分類 | 臨床表現細項 |
| :--- | :--- |
| **骨骼系統（Skeletal）** | 軟骨病／佝僂病、骨骼彎曲變形、脊椎側彎、顱縫早閉（craniosynostosis）、不癒合骨折、慢性骨痛 |
| **神經系統（Neurologic）** | 維生素 B6 反應性癲癇（嬰兒型）、週邊神經病變、頭痛、慢性疲勞、聽力損失、焦慮與憂鬱 |
| **腎臟系統（Renal）** | 高鈣血症、高磷血症、高尿鈣症、腎鈣化（nephrocalcinosis）、腎結石、腎功能受損 |
| **肌肉系統（Muscular）** | 肌病變（myopathy）、肌肉疼痛、肌肉無力、步態異常／起立困難 |
| **風濕系統（Rheumatologic）** | 軟骨鈣化症（chondrocalcinosis）、假性痛風（pseudogout）、早發性退化性關節炎、肌腱端病變（enthesopathy） |
| **牙齒系統（Dental）** | 乳牙或恆牙提早無創傷性脫落（牙根完整）、嚴重蛀牙、牙周病 |

在評估血清 ALP 低下時，講者提醒必須進行廣泛的鑑別診斷：

1. **檢測干擾與暫時性／驟降（Transient / Precipitously Low）**：
   *   採血檢體使用錯誤抗凝劑（如 EDTA、檸檬酸鹽、草酸鹽，會螯合 Zn 與 Mg）。
   *   鋅（Zinc）或鎂（Magnesium）缺乏（TNAP 催化需要 Zn 與 Mg 作為輔因子）。
   *   心臟繞道手術、重大創傷、大腔輸血、嚴重重症。
2. **骨骼重塑／骨細胞活性下降（Decreased Bone Fraction / Osteoblast Activity）**：
   *   嚴重副甲狀腺功能低下症（hypoparathyroidism）或甲狀腺功能低下症（hypothyroidism）。
   *   糖皮質素（glucocorticoids）使用、營養不良／極端卡路里限制、維生素 C 缺乏症、威爾森氏症（Wilson disease）。
   *   **抗骨吸收藥物**：雙磷酸鹽（bisphosphonates）、denosumab、SERMs。
   *   多發性骨髓瘤（multiple myeloma）、無動態性腎骨病變（adynamic renal osteodystrophy）。

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### 3. 臨床病例一：典型骨質疏鬆轉介病例與成人診斷新標準

#### 病例歷程與臨床推理

**患者背景**：68 歲女性，因骨質疏鬆症轉介至內分泌門診尋求第二意見。患者對開始使用雙磷酸鹽感到非常焦慮。基線 DEXA 骨密度顯示：股骨頸 T-score -2.6、前臂 T-score -3.9、腰椎 T-score -0.6。初診偶然發現單次 isolated 低 ALP 值為 34 U/L（參考值正常下限 >35 U/L）。

<u>Slides 延伸補充：患者的 DEXA 詳細數據：腰椎（L1-L3）T-score -0.6（Z-score +1.3）；總髖骨 T-score -0.7（Z-score -1.8）；股骨頸 T-score -2.6（Z-score -1.1）；前臂 T-score -3.9（Z-score -2.4）。</u>

*   **病史與藥物**：頭痛、焦慮史。僅服用鈣片 500 mg bid 與維生素 D 1000 IU/d。
*   **實驗室檢查**：血鈣 10.2 mg/dL、血磷 4.3 mg/dL、PTH 30 pg/mL、25(OH)D 44 ng/mL、TSH 及 SPEP 均正常。24 小時尿鈣輕度偏高（280 mg/24h）。追溯過去 10 年紀錄，其 ALP 數值大多落在 36 至 40 U/L 之間（僅一次為 34 U/L）。
*   **補充病史**：青少年與 30 多歲跳舞時曾發生跖骨骨折（metatarsal fractures）；因肌肉疼痛停止跳舞，現改做瑜伽；5 次重複起立測試（RCS x 5）費時 9.2 秒（正常 <13 秒）；有多顆牙冠與 1 顆拔牙，但無乳牙提早脫落史。
*   **家族史**：父親在 50 多歲時全口無牙（edentulous）且有股骨骨折史；兒子 20 多歲時運動造成肩關節唇與小腿肌腱撕裂、31 歲接受髖關節置換術、患有雙相情緒障礙症與纖維肌痛症，且其 ALP 數值長期落在 20 多 U/L。

#### 現場互動問答 1

**問題**：對於這位患者，下一步最適當的處置是什麼？
*   A. 開始靜脈注射 zoledronic acid
*   B. 開始使用 denosumab
*   C. 開始使用 teriparatide
*   D. 檢測分額鹼性磷酸酶同工酶（fractionated ALP isoenzymes）
*   E. 檢測維生素 B6、尿液 PEA，並進行 *ALPL* 基因檢測

**現場投票結果**：74% 的聽眾選擇 **E**，23% 選擇 **D**。
**講者解析**：正確答案為 **E**。選擇 D 在臨床上非常有價值且實用，但 E 能直接提供確診依據。

#### 2023 年 HPP 國際工作組成人診斷標準

針對持續性低 ALP 的成人，診斷 HPP 需符合：**2 項主要標準**，或 **1 項主要標準 + 2 項次要標準**。

#### 血清 ALP 數值在 HPP 診斷上的侷限性

講者特別提出其團隊分析近 100 位基因確診 HPP 患者的數據：
*   儘管約 85% 的患者曾出現過至少一次低 ALP 數值，但**超過 50% 的 HPP 患者在成年後曾測得「正常」的血清總 ALP 數值**。
*   **導致 HPP 患者 ALP 數值暫時升高的原因**：
    1. 青少年時期（骨骼生長快速）。
    2. 懷孕（胎盤型 ALP 增加）。
    3. 急性疾病、肝臟疾病或腸道疾病（肝臟或腸道型 ALP 增加）。
    4. 骨折或骨骼重塑增加（如併發副甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能亢進、使用骨形成促進劑如 teriparatide 或 romosozumab）。

<u>Slides 延伸補充：英國 Biobank 研究（N=484,005）顯示，約 1:175 的個體帶有 *ALPL* 致病突變。最常見的突變型別 c.571G>A（佔 6.3%）常表現為「低度正常（low-normal）」的 ALP 數值，但患者仍具有實質病理表現。</u>

#### 分額鹼性磷酸酶（Fractionated ALP）與新型生物標記的優勢

當總 ALP 落在正常範圍時，分額鹼性磷酸酶檢測機能揭露被遮蔽的 HPP。例如一名 48 歲停經女性，預計因乳癌開始使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor），總 ALP 為 38-44 U/L（正常值 30-100 U/L）。分額檢測顯示：
*   骨骼型同工酶：17.88 U/L（正常範圍 12-43 U/L）
*   **肝臟型同工酶（FLI ALP）：6.46 U/L（顯著低於正常值 18-70 U/L）**
*   腸道型同工酶：14.06 U/L（高於正常值 <12 U/L）

此例中，腸道型 ALP 的上升掩蓋了肝臟型同工酶極低的事實，使總 ALP 呈現正常。後續基因檢測證實其帶有 *ALPL* 異合子可能致病突變。

**生物標記敏感度比較與限制**：
1.  **維生素 B6 (PLP) 與尿液 PEA**：敏感度僅約 48% 至 72%，且超過 50% 的 HPP 患者曾出現正常的 B6 或 PEA。維生素 B6 具光敏感性且受飲食攝取影響；尿液 PEA 採集困難（全球 HPP 登錄庫中僅 30% 患者有 PEA 數據）。
2.  **維生素 B6 / 吡哆酸（PA）比值**：PA 為細胞內代謝物。非 HPP 個體的 B6/PA 比值平均約 3.3，而 HPP 患者比值顯著升至 12.1。在維生素 B6 正常的 HPP 患者中，約有半數存在細胞內 B6 缺乏（PA 數值偏低 <= 3 mcg/L）。
3.  **肝臟型同工酶（FLI ALP）**：講者團隊研究指出，**肝臟型同工酶是敏感度最高的單一生物標記（敏感度達 83%）**。加入肝臟型同工酶可顯著提升所有現行標準檢測的診斷嚴謹敏感度（strict sensitivity），並成功救回（recover）其他檢測漏診的患者。

<u>Slides 延伸補充：在 Bertot & Samsel 的研究中，將 FLI ALP 加入現有基礎檢測（Base tests）時，嚴謹敏感度可提升 +28% 至 +74%。在 117 名非 HPP 對照組中，僅不到 10 名的 FLI ALP 低於 20 U/L，顯示其具有優異的特異性。</u>

#### 病例一診斷結果與處置

回顧病例一患者的進一步檢查：
*   骨骼特異性 ALP（免疫法）：6.8 mcg/L（正常參考值 7.0-22.4 mcg/L）。
*   分額 ALP（電泳法）：**肝臟型 10.7 U/L（低於正常 18-70 U/L）**、骨骼型 24.8 U/L、腸道型 1.5 U/L。
*   維生素 B6 (PLP)：44 mcg/L（正常 5-50 mcg/L）；尿液 PEA：57 nmol/mg Cr（高於正常 <48 nmol/mg Cr）。
*   腎臟超音波：發現 3 mm 微小結石。
*   基因檢測：*ALPL* 基因異合子突變 c.1247G>A (p.Gly416Asp)。

<u>Slides 延伸補充：此突變初始報告為意義不明的變異（VUS）。講者將其數據上傳至 ClinVar，後經 Wolfgang Högler 主導的奧地利 JKU *ALPL* 變異門戶資料庫進行功能性研究，證實該突變具有顯性負效應（dominant negative effect），成功將其分類修訂為「可能致病（Likely Pathogenic）」。</u>

患者完全符合 2023 年成人 HPP 診斷標準（2 項主要 + 2 項次要）。經討論後，患者因焦慮選擇暫不接受藥物治療，僅進行瑜伽與飲食調理。

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### 4. 臨床病例二：基因檢測陰性患者與兒童期病史之重要性

#### 病例歷程與臨床推理

**患者背景**：63 歲女性，患有骨質疏鬆症（股骨頸 T-score -2.7）及近期手腕骨折，持續測得低 ALP 數值，但 *ALPL* 基因檢測（Invitae 套組）結果為**陰性**。

*   **病史與藥物**：高血壓、高血脂、甲狀腺功能低下。使用 hydrochlorothiazide、amlodipine、rosuvastatin、levothyroxine。
*   **實驗室檢查**：血鈣 9.8 mg/dL、血磷 4.3 mg/dL、PTH 41 pg/mL、25(OH)D 42 ng/mL、TSH 及 SPEP 正常、24 小時尿鈣 178 mg。過去 25 年間，ALP 數值持續偏低，介於 18 至 31 U/L 之間（正常範圍 35-104 U/L）。
*   **其他檢測**：維生素 B6 反覆升高（35-97 mcg/L）、尿液 PEA 正常（23 nmol/mg Cr）、腎臟超音波無結石。

#### 現場互動問答 2

**問題**：對於這位基因檢測陰性的患者，下一步最適當的處置是什麼？
*   A. 詳細詢問並收集兒童時期是否存在 HPP 相關臨床表現
*   B. 開始使用 alendronate
*   C. 開始使用 denosumab
*   D. 開始使用 PTH 類似物治療
*   E. 開始使用 asfotase alfa

**現場投票結果**：78% 的聽眾選擇 **A**，15% 選擇 **E**。
**講者解析**：正確答案為 **A**。**詳細確認兒童期病史對於取得酵素替代療法（ERT, asfotase alfa）的保險給付資格具有關鍵決定性**。即便患者目前不符合資格，留存兒童期發病紀錄對未來治療至關重要。

#### 兒童期 HPP 診斷標準與詳細病史追溯

兒童期 HPP 的診斷同樣需要 2 項主要標準，或 1 項主要標準 + 2 項次要標準。主要標準除了基因突變與天然底物升高外，包含**影像學上的佝僂病（rickets）證據**以及**早期無創傷性牙齒脫落**。

<u>Slides 延伸補充：兒童期次要標準包含：維生素 B6 反應性癲癇、顱縫早閉、發展里程碑延遲、活動力受損、膝關節異常、身材矮小、低肌肉張力及慢性骨骼肌肉疼痛。</u>

**詳細病史追溯結果**：
*   **骨折史**：10 歲手指骨折、16 歲踢足球致跖骨骨折、22 歲滑倒致左橈骨骨折（癒合極為緩慢）、24 歲冰上滑倒再次左橈骨骨折、59 歲近期橈骨骨折。
*   **骨骼肌肉症狀**：童年頻繁跌倒、患有 Osgood-Schlatter 骨病變、嚴重生長痛（growing pains）；成年後雙側 Dupuytren 攣縮、慢性關節痛伴隨頻繁肌肉痙攣、曾發生 statin 誘發之肌病變。
*   **其他**：兒童期多次蛀牙、顳顎關節症狀（TMJ）；偏頭痛、自主神經失調、憂鬱症。兒子亦有低 ALP（20 多 U/L）、人格障礙與不明原因疲勞。
*   **補充生物標記**：維生素 B6 為 64 mcg/L（偏高）；PA 為 10 mcg/L，B6/PA 比值升高至 6.4；骨骼特異性 ALP 為 5.6 mcg/L（偏低）；分額 ALP 顯示**肝臟型同工酶（6.46 U/L）與骨骼型同工酶（8.33 U/L）均顯著偏低**。

**臨床推理總結**：約有 **5% 至 10% 的 HPP 患者其 *ALPL* 基因定序結果為陰性**。這可能是因為突變部位位於未檢測的內含子（intronic）、調控區域，或是由尚未發現的其他基因所致。該患者雖然基因檢測陰性，但完全符合 HPP 的臨床診斷標準。

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### 5. HPP 的骨骼病理學與治療策略

#### 骨骼病理與影像特性

HPP 患者因 TNAP 活性缺陷，導致胞外 PPi 及磷酸骨橋蛋白（phospho-osteopontin）大量堆積，兩者均會強烈抑制羥基磷灰石結晶的形成與延伸，進而造成骨骼礦物質化缺陷（osteomalacia）。

成人 HPP 患者的骨骼變異極大：
*   骨切片可觀察到軟骨病及未礦物質化骨質（osteoid）增加，但亦可見骨轉換率低下或正常的表現。
*   DEXA 骨密度：成人 HPP 患者的平均 Z-score 通常落在正常範圍，其中腰椎骨密度往往最高，且**血清 ALP 越低，腰椎骨密度有越高的相關趨勢**（可能與腰椎韌帶端骨贅或異位鈣化有關）。

<u>Slides 延伸補充：除了骨骼外，胞外高 PPi 與高鈣／高磷血症可導致異位鈣化（extra-skeletal calcification），包括腎鈣化、腎結石、肌腱端病變，以及在關節腔形成二水合焦磷酸鈣（CPPD）沉積，即假性痛風。當 Pi 與 PPi 的比值 < 3 時，極易誘發 CPPD 沉積。</u>

#### HPP 治療策略與藥物選擇

1.  **禁忌與避免處置**：
    *   避免補充電解質過量（鈣、維生素 D、磷）。
    *   **慎用／避免抗骨吸收藥物（Antiresorptives）**：雙磷酸鹽（如 etidronate）在結構上為 PPi 的類似物，高劑量會直接模擬 HPP 的軟骨病表現；含氮雙磷酸鹽會螯合 Zn 與 Mg，進一步抑制 ALP 活性。多項病例報告指出，HPP 患者使用雙磷酸鹽會顯著增加非典型股骨轉子下骨折（AFF）的風險。
2.  **促骨形成藥物（Anabolic Therapies）**：
    *   **PTH 類似物（Teriparatide）**：可增加成骨細胞的 TNAP 表現。臨床個案顯示其能部分提升 ALP 與 BALP，改善某些患者的骨折癒合、骨密度與肌肉疼痛，但療效非全面性。
    *   **抗硬化素單克隆抗體（Romosozumab / Setrusumab）**：可顯著提高 ALP、BALP 及骨形成標記（P1NP、Osteocalcin），並顯著改善腰椎與髖部骨密度。
3.  **酵素替代療法（Enzyme Replacement Therapy, ERT）—— Asfotase Alfa**：
    *   **結構設計**：重組 TNAP 催化功能基團 + 人類 IgG1 Fc 段 + 10 個天門冬氨酸（decapeptide）的骨骼標靶序列。
    *   **兒童期發病**：為救命性治療（life-saving），能戲劇性改善骨骼礦物質化、正常化血鈣／血磷／PTH 及天然底物、改善肺功能、肌肉無力與腎鈣化。
    *   **成人期應用**：目前 FDA 僅核准用於「兒童期發病」之成人患者。治療可提高血清 ALP 達超生理濃度，降低 PEA 與 PPi，改善腰椎骨密度、肌肉力量、起立測試與步行能力。
    *   **治療顧慮**：價格昂貴（極度依賴 Patient Assistance Programs）、注射部位反應（脂肪萎縮 lipoatrophy）、罕見過敏反應（anaphylaxis）、產生抗體，以及理論上可能增加眼部與腎臟異位鈣化的風險。

#### 病例二的治療響應

針對病例二患者（63 歲女性，骨質疏鬆合併手腕骨折）：
*   給予 **romosozumab 治療 1 年**：總 ALP 由 25 上升至 35 U/L，BALP 由 5.6 上升至 8.7 mcg/L，P1NP 由 36 增至 94 ng/mL；腰椎骨密度顯著增加 **+11.2%**、手腕骨密度增加 +6.1%。
*   隨後轉換為 **alendronate 銜接治療 1 年**：觀察到骨吸收標記 CTX 顯著下降（431 -> 183 pg/mL），總 ALP 與 BALP 再次下降。因考量 AFF 風險，隨後停用 alendronate，數值恢復至基線。

#### 病例三：Asfotase Alfa 於肌肉無力患者之戲劇性療效

講者於問答環節呈現病例三：59 歲女性，自 19 歲起發生多次骨折（右腳、左腳應力性骨折、右髕骨骨折、左膝人工關節置換後骨折、右肩粉碎性骨折），伴有嚴重肌肉無力與疲勞，骨密度正常，ALP 16-25 U/L，基因證實帶有 *ALPL* 致病突變 c.303C>A (p.Tyr101*)。

<u>Slides 延伸補充：該患者基線 5 次重複起立測試（RCS x 5）需花費 27.5 秒（正常 <13 秒）；治療 6 個月後，RCS x 5 費時顯著縮短至 **12.5 秒**，肌肉力量與生活品質獲得極顯著改善。其血清總 ALP 在接受 asfotase alfa 治療後飆升至 >7000 U/L 的超生理濃度。</u>

#### 新型 ERT 研發管線

<u>Slides 延伸補充：
1. **Efzimfotase alfa (SC)**：皮下注射之嵌合重組 ALP，具有更高的 PPi 與 PLP 水解活性、較長的半衰期與較小的注射體積，目前正在進行 HPP 肌肉無力患者的 Phase 3 試驗。
2. **Ilototase alfa (IV)**：靜脈注射，結合腸道型 ALP 催化基團與胎盤型冠狀結構，穩定性更高，目前進行 Phase 1 試驗。</u>

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### 現場問答

#### 1. 臨床使用 Asfotase Alfa（Strensiq）的實際經驗與療效評估
**提問者**：我在臨床上嘗試為幾位患者申請 Strensiq。一位 Medicare 患者因無法負擔費用而停藥；另外兩位出現嚴重的骨骼疼痛或過敏反應，最後全數停藥。請問講者個人的臨床經驗如何？這款藥物真的值得嗎？

**講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）**：
我的經驗是，這必須取決於患者主要的臨床表現型。如果患者以**肌肉無力（muscle weakness）**為主要症狀，Asfotase alfa 的療效是極其顯著且絕對值得的。例如我剛才展示的病例三患者，基線時進行 5 次起立測試需要近 30 秒，治療 6 個月後進步到 12.5 秒，這對患者的日常生活能力帶來了劇烈改變。

但如果是為了「骨折預防」，目前成人完全沒有硬性的骨折終點（fracture data）臨床試驗數據。此外，講者提醒：當藥物開始促進骨骼再礦物質化（remineralization）時，部分存在嚴重骨軟化症（osteomalacia）的患者在治療初期確實會經歷一段**骨骼疼痛加劇**的過程，隨著骨骼逐步礦物質化，這種疼痛通常會隨時間緩解。

#### 2. 無症狀基因突變帶原者與合併骨質疏鬆患者的臨床處置
**提問者**：請教兩個特定族群的處置：第一，偶然發現帶有 *ALPL* 致病突變、低 ALP 但完全無症狀的人，該如何管理？第二，同時患有嚴重骨質疏鬆與 HPP 的患者，我們如何在治療骨質疏鬆與避免非典型股骨骨折（AFF）風險之間進行權衡？

**講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）**：
針對第一個族群（無症狀帶原者）：我們必須進行極為詳盡的臨床表型評估，不能僅憑無症狀就忽略。這包括檢查是否有隱蔽的微小症狀，安排骨骼攝影（skeletal survey）排查跖骨或股骨的假性骨折（pseudofractures），進行腎臟超音波排除腎鈣化或結石，並建立基線的生活品質評估（如 SF-36 量表）。若確認完全無症狀，則不需立即治療，但建議每年定期追蹤。因為隨著年齡增長、肌肉量減少，這些基因缺陷可能會在日後顯現為骨骼脆性或肌無力。

針對第二個族群（骨質疏鬆併發 HPP）：這確實是非常棘手的臨床難題。我們必須權衡「不治療骨質疏鬆導致常見部位骨折的風險」與「使用抗吸收藥物引發 AFF 的風險」。在臨床上，若必須使用骨質疏鬆藥物，應優先考慮**骨形成促進劑（如 Romosozumab 或 Teriparatide）**；若後續必須使用雙磷酸鹽，應選擇作用較弱、半衰期較短的口服劑型（如 Alendronate），以便在觀察到骨轉換標記或 ALP 劇烈下降時能立即停藥。

#### 3. 焦磷酸鹽（PPi）檢測在臨床未普及的原因
**提問者**：焦磷酸鹽（PPi）是 HPP 關鍵的致病底物，早在開發雙磷酸鹽時就能檢測，為什麼現在臨床檢驗室無法提供 PPi 檢測？

**講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）**：
因為 PPi 的檢測技術非常複雜且極不穩定。目前全球都沒有商業化臨床檢驗室（commercial clinical labs）能夠常規提供血清或尿液 PPi 的檢測服務，它僅存在於少數頂尖的學術研究實驗室中。因此在臨床實務上，我們只能依靠維生素 B6 (PLP)、尿液 PEA 以及分額 ALP 作為替代的生物標記。

#### 4. HPP 臨床試驗終點的選擇：6分鐘步行測試與重複起立測試
**提問者**：HPP 是一種異質性極高的罕見疾病。幾個月前有一家新藥公司宣佈其新型酵素替代療法的 Phase 3 試驗未達到主要終點，因為他們選擇了「6分鐘步行測試（6MWT）」。請問講者認為未來的藥物試驗應該如何選擇終點，向 FDA 證明療效？

**講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）**：
你的觀察非常敏銳。HPP 包含超過 500 種不同的基因突變，不同突變在不同組織的表現完全不同，它並非單一表現型的疾病。在試驗終點的選擇上，「6分鐘步行測試」可能並非最佳指標。

我舉剛才的患者為例，該患者的 6分鐘步行測試表現完全正常（甚至達到正常上限），但她的**重複起立測試（repeated chair stand）**卻非常糟糕，費時超過 30 秒。這是因為 HPP 患者的肌肉無力主要累及近端肌肉（proximal muscle weakness）。如果試驗僅選用 6MWT，就會完全漏掉這群有顯著近端肌無力、但步行距離未受影響的患者。未來的臨床試驗必須對患者進行更精細的臨床表型分類（phenotyping），並採用更能反映近端肌肉功能的測試指標。

#### 5. Romosozumab 治療一年後的後續銜接策略
**提問者**：如果我們給予 HPP 合併骨質疏鬆的患者使用 Romosozumab 治療一年，結束後骨骼藥物該如何銜接？

**講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）**：
這需要密切監測骨吸收標記（CTX）。當 Romosozumab 結束後，如果患者的 CTX 開始顯著反彈回升，我會考慮給予短期的口服雙磷酸鹽（如 Alendronate）進行試驗性銜接。選擇口服劑型的優點在於，一旦我們發現患者的 CTX 或血清 ALP 出現斷崖式下跌，我們可以隨時終止治療，而不像靜脈注射的 zoledronic acid 那樣會在體內殘留數年。

#### 6. 雙磷酸鹽選擇：Alendronate 與 Zoledronic Acid 的考量
**提問者**：延續剛才的問題，選擇 Alendronate 而非 Zoledronic Acid 的主要原因，僅是因為能更快停藥以降低 AFF 風險嗎？

**講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）**：
是的，完全正確。短效口服雙磷酸鹽提供給我們臨床醫師隨時撤藥（rapid reversibility）的空間。一旦監測到血清 ALP 被過度抑制，我們可以立即停藥，避免長期累積抑制骨重塑而誘發非典型股骨骨折。

#### 7. Asfotase Alfa 治療期間 ALP 數值過高的安全性疑慮
**提問者**：患者接受 Asfotase alfa 治療後，血清 ALP 數值常飆升至數千 U/L，臨床上有沒有一個絕對需要擔憂的上限值？

**講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）**：
目前沒有設定上限值。Asfotase alfa 是直接補充循環中的酵素，數值飆升至數千甚至上萬 U/L 是劑量依賴性的預期現象（藥物本身即為酵素）。由於我們無法在臨床上常規監測 PPi 濃度來調整劑量，因此我們不以血清 ALP 數值作為減量的依據，而是嚴格遵循臨床試驗所確立的體重給藥劑量指引。

#### 8. 已在使用 Denosumab 且診斷為 HPP 患者的停藥難題
**提問者**：我有一位患者因難治性骨質疏鬆症、難治性跖骨骨折與非典型股骨骨折就診，當時她已經在注射 Denosumab，隨後我們診斷出她患有 HPP。請問此時該如何處置她的 Denosumab？

**講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）**：
這絕對是臨床上最棘手的情境之一。停用 Denosumab 會面臨骨轉換劇烈反彈及脊椎椎體骨折的巨大風險；但繼續使用又會加重 HPP 患者已有的礦物質化障礙與 AFF 風險……（演講時間屆滿，講者邀請提問者至台下繼續討論）。