# Post-GLP-1: Preparing Patients for Long-Term Maintenance and Transition
- **會議／場次：** ENDO 2026／MTP27
- **短講：** MTP27｜Post-GLP-1: Preparing Patients for Long-Term Maintenance and Transition
- **講者：** W. Timothy Garvey, MD
**主講人**：W. Timothy Garvey, MD（University of Alabama at Birmingham）
## 整理稿
### 肥胖症的疾病定義與以併發症為中心的照護（Complication-Centric Care）
肥胖症本質上是一種神經內分泌疾病，其定義包含兩個核心部分：第一，**熱量攝取調節失衡（disordered regulation of caloric intake）**導致高水平的體脂肪（adiposity）；它並非單純的營養過剩問題，而是神經內分泌調控機制出了狀況。第二，高水平的體脂肪會透過**體重相關併發症（weight-related complications）**損害患者健康。
第二部分定義奠定了「以併發症為中心的照護（Complication-centric care）」之必要性。此概念在 2016 年美國內分泌醫師協會（AACE）指南中被明確提倡（Garvey WT et al., *Endocrine Practice* 2016），包含三項基本原則：
1. 我們治療肥胖症旨在改善患者的健康。
2. 損害患者健康的是肥胖的併發症，包含心血管代謝（cardiometabolic）、生物力學（biomechanical）以及生活品質（quality of life）三個面向。
3. **治療的目標與終點是預防與治療併發症**，而非單純追求減去多少公斤體重。
目前全球各地的肥胖臨床指南均已圍繞著「以併發症為中心」的理念進行調和（harmonization）。為了更精準反映此醫學實體，AACE 與歐洲肥胖研究學會（EASO）提出了**以體脂肪為基礎的慢性疾病（Adiposity-Based Chronic Disease, ABCD）**這一診斷術語（Mechanick J, Hurley D, Garvey WT, *Endocrine Practice* 2017; Frühbeck G et al., *Obesity Facts* 2019）。ABCD 比僅以身體質量指數（BMI）為導向的「肥胖」更具臨床可操作性，它明確指出我們所治療的是體脂肪組織在質量（mass）、分布（distribution）與功能（function）上的異常，並強調這是一種終身性慢性疾病，其併發症會顯著增加發病率與死亡率。
Slides 延伸補充：Slide 5 展示了全球肥胖指南對 Complication-Centric Approach 的共識調和，包含 EASO (2015)、AACE (2016)、Canada (2020)、World Obesity Gulf and Lebanon (2020)、Australia (2022)、India ESI (2022) 與 OMA (2023)。Slide 7 呈現了 EASO 與 AACE 在 *Obesity Facts* 與 *Endocrine Practice* 期刊上對 ABCD 診斷術語的正式背書。
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### 第一代與第二代抗肥胖藥物的演進與併發症治療階層
在抗肥胖藥物（Anti-Obesity Medications, AOMs）的發展中，講者將藥物劃分為兩代：
* **第一代藥物**（2014 年或更早核准）：包括 Orlistat（XENDOS 試驗）、Naltrexone/Bupropion（COR II 試驗）、Liraglutide 3.0 mg（SCALE 試驗）以及 Phentermine/Topiramate（CONQUER 試驗）。
* **第二代藥物**（2021 年至今）：包括 Semaglutide 2.4 mg（STEP 5 試驗）與 Tirzepatide（SURMOUNT-1 試驗）。
稱其為「第二代藥物」不僅是因為它們能帶來更大的體重減輕幅度（從 0% 到 35% 不等），更重要的是它們具備滿足「以併發症為中心的照護」所需的療效強度。不同的併發症需要不同程度的體重減輕幅度（例如心血管代謝併發症通常需要 5%–15%，而生物力學併發症或 2 型糖尿病緩解則需要 15%–25% 以上）。第二代藥物所能產生的預期減重範圍（15%–25%+），已足夠預防與治療廣泛的肥胖併發症。
目前臨床試驗設計與 FDA 適應症均已轉向以併發症為主要終點：
* **Semaglutide**：除糖尿病外，已獲 FDA 標示擴展用於主要不良心血管事件（MACE）的預防，以及代謝功能障礙相關脂肪肝炎（MASH）的治療。
* **Tirzepatide**：已獲 FDA 核准用於阻塞性睡眠呼吸中止症（OSA）的治療。
Slides 延伸補充：Slide 11 與 12（AACE 2025 Algorithm Update, Nadolsky K, Garvey WT, Agarwal M et al., *Endocr Pract* 2025）以及 Slide 13（ADA 2026 Standards of Care, *BMJ Open Diabetes Res Care* 2026）展示了依據併發症排序的優先藥物階層（Hierarchies of Preferred Medications）。在預防與治療 2 型糖尿病（T2D）、糖尿病前期（PreDM）、MACE、MASH、射血分數保留的心臟衰竭（HFpEF）、慢性腎臟病（CKD）、OSA 與膝/髖關節炎（OA）上，第二代藥物（Semaglutide, Tirzepatide）均被列為一線（First Line）推薦。
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### 臨床最大挑戰：長期藥物遵從性（Long-Term Persistence）的困境
儘管第二代藥物帶來了突破性療效，肥胖醫學目前面臨的最大未滿足需求（unmet need）在於**無法維持患者的長期藥物遵從性**。我們尚未像處理高血壓或糖尿病那樣，將肥胖症作為一種需要終身治療的慢性病來管理。
臨床數據揭示了極其嚴峻的停藥現狀：
1. **Cleveland Clinic EMR 電子病歷數據**（Gasoyan H et al., *Obesity* 2023）：追蹤 12 個月藥物遵從性顯示，約 **25% 的患者甚至從未去藥局領取第一次處方**；到了第 1 年，超過 **50% 的患者已停止用藥**。第一代藥物的停藥率更高，Semaglutide 雖略好，但下降趨勢依然顯著。
2. **Blue Cross Blue Shield 全美商業保險資料庫**（169,250 名使用 GLP-1 減重患者，2014–2023 年，2024 年 5 月 Issue Brief）：
* 超過 **30% 的使用者在第 1 個月內即停藥**。
* **不到一半（僅 42%）的處方患者能持續使用達 12 週**（即達到臨床成功的最低定義）。
* 年輕族群（18–34 歲）的遵從性最低；由內分泌科醫師或肥胖專科醫師照護的患者，遵從性顯著高於其他科別。
3. **STEP 1 試驗延伸研究**：患者在停止 Semaglutide 2.4 mg 治療 52 週（前接 68 週治療期）後，出現了顯著的體重反彈，且先前伴隨減重獲得的心血管代謝健康效益幾乎完全喪失。這證實了肥胖藥物必須長期持續使用。
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### 照護流程的四大階段（Phases of ABCD Treatment）
為了建立長期遵從性，臨床管理必須從患者踏入診所的第一天就開始佈局，講者將 ABCD 的完整照護劃分為四個階段：
* **階段 1： Pre-Treatment（治療前階段）**：徵求患者同意討論體重問題；詳細評估併發症、飲食運動偏好與文化背景；對患者進行衛教，說明肥胖是一種需要長期治療的慢性疾病。
* **階段 2： Therapeutic Plan（制定治療計畫）**：調和醫師與患者的治療目標（Harmonization of Treatment Goals），達成共識；考量過去減重史、生活型態處方、社會健康決定因素（SDoH）、心理因素（Psychological overlay）與內化體重偏見（Internalized weight bias）；選擇合適藥物。
* **階段 3： Weight Reduction（體重減輕期，約 1 年）**：
* **急性減重期（Active Phase Weight Loss）**：評估 3 個月療效，極力減少副作用。GLP-1 類藥物必須非常緩慢地增加劑量，這是一生的慢性病管理，絕非競速比賽。
* **平衡期（Equilibrium Weight Loss / Plateau）**：評估減重幅度與併發症改善目標是否達成。臨床原則應追求**最小有效劑量（Minimal Effective Dose, MED）**，而非盲目追求最大耐受劑量（Maximal Tolerated Dose, MTD）。
* **階段 4： Long-Term Management（長期管理期）**：維持體重減輕與併發症改善效益；發揮創意並彈性調整治療；持續監測併發症狀態。
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### 體重停滯期（Plateau）的神經內分泌生理機制與心理調適
體重停滯期（Plateau）會出現在所有的減重干預措施中，這是肥胖症病理生理學中**硬編碼（hardwired）的代償反應**：
當藥物藥理學性地降低了大腦攝食中樞的體重設定點（Set point）時，機體會啟動強烈的適應不良反應（maladaptive responses）來對抗體重減輕：
* 促使進食的 **Ghrelin（飢餓素）濃度上升**。
* 抑制進食的 **Leptin、PYY、CCK、Amylin 濃度下降**。
* **靜止能量消耗（Resting Energy Expenditure, REE）降低**。
* 飢餓感增加，且心理上對**高熱量密度食物的偏好上升**。
這些對抗力量最終會與藥物的減重作用達成平衡，形成體重停滯期。臨床試驗（如 Semaglutide 的 STEP 5 與 Phentermine/Topiramate 的 SEQUEL）均證實，體重在約 1 年內快速下降後必然會進入平台期並維持。此外，由於個體遺傳易感基因的不同，**體重停滯點存在極大的個體差異**（Perdomo et al., *Lancet* 2023 顯示個體減重反應分布在 0% 至 35% 之間）。
**停滯期的心理處置**：
當患者付出努力卻不再看到體重下降時，容易產生挫折感、動機下降、自我效能減弱與自責。醫療人員**絕對不能對患者說：「是你還不夠努力（You are not trying hard enough）」**。
正確且具建設性的溝通方式應該是：
* 「**這不是你的錯（This is not your fault）。**」
* 「這是因為你的疾病所產生的預期生理反應，你並不孤單，我們在這裡協助你。」
* 「我們來嘗試新的方法，而不是更辛苦的方法（**Try new, not harder**）。」
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### 社會健康決定因素（SDoH）與經濟階梯式治療（Step Therapy）
在 Garvey、Mahle、Bell 與 Kushner（*Obes Sci Pract* 2024）針對 750 名照護肥胖患者的醫療專業人員（包含 250 名內分泌科醫師、250 名家醫科醫師、250 名進階照護專業人員）的調查中，**費用與保險給付障礙（Cost and lack of insurance coverage）被 81.4% 的受訪者列為肥胖治療的最大障礙**。
因此，為促進長期遵從性，必須考量 SDoH（包括經濟能力、飲食與運動的可及性、文化偏好與健康識能）：
AACE 2025 年算法更新提出了具成本效益的**階梯式治療（Lower-Cost Pharmacologic Step Therapy）**：
* **Stage 1 ABCD（無併發症）與 Stage 2 ABCD（輕至中度併發症）**：若考量費用，可將**第一代抗肥胖藥物**（如 Phentermine/Topiramate、Liraglutide 1.8 mg 學名藥、Naltrexone/Bupropion、Phentermine）作為第一線選擇，預期減重幅度 5%–15%。若療效足夠且併發症達標，即可作為長期維持方案。
* **Stage 3 ABCD（嚴重併發症）**：強烈建議首選**第二代 GLP-1 類藥物**（預期減重 ≥15%）。若受限於費用或保險給付，可先試用第一代藥物。
Slides 延伸補充：Slide 41–43 呈現了 AACE 2025 算法中 Lower-Cost Pharmacologic Step Therapy 的完整流程圖，明確標示不同 ABCD 分期下的藥物選擇與反應不足時的調整路徑（反應不足者加強生活型態干預並轉換至第二代藥物或合適的第一代合併療法）。
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### 腸胃道不良反應（GI Adverse Events）管理與 3Es 原則
Gasoyan H et al.（*Obesity* 2025，Slide 45）的研究顯示，在停用 Semaglutide 或 Tirzepatide 的原因中，費用與保險占 47.6%，無法領藥占 11.8%，而**副作用占 14.6%**。
在 All of Us Cohort 的真實世界數據中（Aldhaleei et al., *Pharmaceuticals* 2024，Slide 59），除了常見的便秘、腹瀉與噁心外，**腹痛（Abdominal pain）**成為門診患者極為顯著且常見的主訴。
**管理腸胃道副作用的 3Es 原則**（Slide 46–48）：
1. **Education and explanation（衛教與解釋）**：在治療開始前即讓患者了解可能發生的腸胃道症狀。
2. **Escalation to an appropriate dose（適當的劑量遞增）**：減緩滴定速度是減少副作用的最佳方式；必要時進行劑量調降（dose de-escalation），尋求**最小有效劑量**，而非一味追求最大耐受劑量。
3. **Effective management（有效管理）**：症狀出現時及時給予處置。
**臨床實務建議**：
* **大量補充水分**：GLP-1 類藥物可能改變部分患者的口渴機制而導致脫水，進而加重腸胃道副作用。講者常提供患者大水杯（類似 7-Eleven Big Gulp 杯），要求每日至少喝滿一杯水。
* **飲食調整**：進食速度放慢、少量多餐、降低油脂含量、避免引發症狀的特定食物。
* **症狀處置藥物**：極少需要，但必要時可使用 Ondansetron（Zofran）、Metamucil 或 Miralax。
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### 長期維持的創新策略與最新臨床數據
講者整理了目前正在探索或發展中的 8 大長期維持策略：
| 維持策略 | 說明與最新臨床證據 |
| :--- | :--- |
| **1. 轉為口服藥物** | **ATTAIN-MAINTAIN / SURMOUNT-5 延伸研究**（Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW et al., *Nat Med* 2026）：評估使用 Semaglutide 或 Tirzepatide 減重後轉用口服 Orforglipron 的效果。
• *Semaglutide 轉用組*：體重得以繼續維持。
• *Tirzepatide 轉用組*：因 Tirzepatide 初始減重幅度較大（約 25.5% / -24.9 kg），轉用 Orforglipron 後體重平均回升約 6 kg，並伴隨三酸甘油酯、收縮壓、空腹血糖/胰島素、總膽固醇、LDL、VLDL 與 non-HDL 膽固醇的小幅上升。
• *結論*：轉換至療效較弱的維持藥物，體重會回升至該維持藥物本身療效所設定的水平，並喪失部分健康效益。 |
| **2. 調降同種藥物劑量** | **SURMOUNT-MAINTAIN 試驗**（Horn DB, Aronne LJ, Wharton S et al., *Lancet* 2026）：使用 Tirzepatide 10/15 mg 減重約 22%（60 週）後，調降至 5 mg 低劑量維持組體重輕微反彈（減重幅度變為約 16.5%–17%），但仍遠優於安慰劑組（顯著反彈）。 |
| **3. 選用耐受性更好的藥物** | **長效 Amylin 受體促動劑（Long-acting Amylins）**：耐受性極佳。
• *Cagrilintide (CagriSema reDEFINE 1)*：加至 Semaglutide 中未增加副作用。
• *Petrelintide (ZUPREME-1 Phase 2)*（Garvey WT et al., ADA 2026）：嚴重不良事件接近安慰劑；噁心率僅 19.6%（約為 GLP-1 類藥物的一半或更低），嘔吐（1.5% vs 安慰劑 3.0%）、腹瀉、便秘發生率與安慰劑無異，因副作用停藥率極低。 |
| **4. 合併療法** | 低劑量 GLP-1（減少副作用）搭配另一種機制的減重藥物以維持療效。 |
| **5. 降低給藥頻率 / 長半衰期新藥** | • *Lipidation 策略*：MetSera/Pfizer 的 berobenatide（GLP-1 RA），透過特殊脂質化增強白蛋白結合，朝每月注射一次（monthly）發展。
• *抗體型藥物*：Amgen 的 MariTide（maridebart cafraglutide, GLP-1 RA / GIP antagonist 雙重抗體，Jastreboff AM et al., *NEJM* 2025），二期試驗顯示每 4 週或每 8 週（q8w）給藥一次均展現強效減重。
• *siRNA 藥物*：Arrowhead 針對 inhibin E 或 ALK7 的 siRNA，每 3 到 6 個月給藥一次。
• *基因治療*：Fractyl Health 利用腺病毒將由胰島素促動子控制的 GLP-1 基因導入胰臟 beta 細胞，隨進食營養反應性分泌 GLP-1，正於荷蘭展開臨床試驗。 |
| **6. 藥物清除後具持續生物效應** | 部分 GIP 拮抗劑在藥物自體內清除後，生物效應仍可持續一段時間。 |
| **7. 降低成本與提高可及性** | 降低價格門檻以提升長期遵從性。 |
| **8. 微劑量給藥（Microdosing）** | 患者自發性延長給藥間隔或減少劑量。需要臨床研究探索患者的提示線索（如飢餓感復發、體重回升或副作用）。 |
Slides 延伸補充：Slide 62 引用了 ADA 2026 Standards of Obesity Care 摘錄（*BMJ Open Diabetes Res Care* 2026），明確指出抗肥胖藥物的長期維持劑量應個體化（tailored），以最佳化健康效益並最小化不良反應；許多臨床試驗採用最大耐受劑量（MTD），但使用非 MTD 的最低有效劑量同樣可達到臨床效益。可採取的實務策略包括最低有效劑量、間歇治療、轉換藥物或停藥後密切監測。
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### 病例討論：過度減重與「疲勞綜合徵（Fatigue Syndrome）」
**病例背景（JT，34 歲女性）**：
* **基本資料**：身高 66 吋，初始體重 190 磅，BMI 31 kg/m²。
* **既往病史**：高血壓（使用 Hydrochlorothiazide 治療）、糖尿病前期。
* **治療經過**：開始使用 Tirzepatide，並在 20 週內快速滴定至最大劑量 15 mg/wk。
* **治療反應**：治療 9 個月時，體重減輕 60 磅（體重減輕達 **32%**），BMI 降至 21 kg/m²。食慾極度抑制，每日熱量攝取 **< 1000 kcal**。血壓與血糖完全恢復正常，已停用高血壓藥物。
* **主訴症狀**：整體疲勞（fatigue）、認知霧化（cognitive fogginess）、雙腿肌肉明顯流失、頭髮稀疏（thinning hair）、月經稀少（oligomenorrhea）以及社交退縮。
**臨床處置問題**：下列何者是管理該患者下一步單一最佳措施？
1. 指示患者多吃並提供高營養密度的菜單
2. 轉用 Liraglutide 3 mg/day
3. 指示患者購買高蛋白搖飲，每日飲用 2–3 罐
4. **將 Tirzepatide 劑量從 15 mg/wk 降至 5 mg/wk**
5. 轉用口服 Semaglutide 25 mg/day
**講者臨床推理與分析**：
* **正確答案為（4）：將 Tirzepatide 劑量從 15 mg 降低至 5 mg/wk**。通常在降低劑量數週內，患者的精力與疲勞感就會顯著改善。
* **為何不選擇（1）指示多吃**：因為患者的食慾受到極度抑制，生理上根本「吃不下」，單純命令進食是不可行且無效的。
* **臨床警訊**：第二代強效藥物可能導致體重減輕超越健康受益的範圍（過度減重），引發肌肉流失、疲勞、認知遲鈍、面容凹陷、脫髮與月經異常。部分患者會對體重下降「成癮」而追求不斷減重，醫師必須主動介入並放緩減重速度。
* **反對網路自行購藥**：此類患者若未經過醫療專業人員的親診評估與主動追蹤，無法進行以併發症為中心的照護，講者認為這對於慢性病管理而言是低於標準（substandard）的照護。
Slides 延伸補充：Slide 70 與 71（引用 Almandoz JP et al., *Obesity* 2024）詳細列出了營養聚焦體格檢查（Nutrition-Focused Physical Exam）與營養建議：需評估巨量營養素（脂肪、肌肉流失）與微量營養素缺乏；建議每日水分 >2–3 L/d、蛋白質 >60 g/d（至多 1.5 g/kg/d）、膳食纖維女性 >21 g/d、男性 >30 g/d，每日熱量女性 1200–1500 kcal/d、男性 1500–1800 kcal/d，並適當補充維生素 D、鈣與綜合維生素。Slide 72 強調老年肥胖患者更需注意肌少症（sarcopenia）、骨質疏鬆/骨質減少、衰弱與跌倒風險（Look AHEAD 10–12 年追蹤與 SELECT 試驗次分析顯示，老年人[≥75歲]及停經後女性大幅減重會增加衰弱性骨折風險）。
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### 結語與帶回重點（Takeaway Messages）
1. **並非每位患者都需要體重減輕的「原子彈（atom bomb）」**。
2. 肥胖是一種高度異質性的疾病，許多患者對低劑量或次最大劑量（submaximal doses）反應良好，不需要盲目滴定至最高劑量。（例如在 CagriSema 的 reDEFINE 1 試驗中，47% 的患者最終留在次最大劑量，且這些患者的減重效果甚至優於堅持在最大劑量的患者）。
3. 體重減輕與維持過程必須被**主動管理（actively managed）**。
正如喜劇演員 George Carlin 所言：*"Isn't it a bit unnerving that doctors call what they do practice."* 我們在肥胖醫學領域仍有許多工作要做。
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### 現場問答
#### Q1：Domenica Rubino 醫師（Arlington, VA）的臨床經驗分享與回應
* **臨床情境與觀點**：Rubino 醫師同意將 Tirzepatide 降量，但強調仍應積極評估營養攝取並鼓勵患者進食。她指出在病史詢問中應注意患者是否有飲食失調（eating disorders）史。臨床上常見初期的疲勞，若能引導患者在早晨進食，疲勞感常能顯著改善（許多患者下午 2 點前完全不吃，每日僅攝取 400–600 kcal，蛋白質僅約 45 g）。此外，關於「體重停滯期（Plateau）」，醫師應謹慎認定，因為患者常經歷「身體重塑（remodeling）」——體重計數字雖未改變，但腰圍、血糖、三酸甘油酯與體組成等目標終點仍在持續改善，應為患者進行認知重塑。
* **講者回應**：講者讚譽 Rubino 醫師是全美最優秀的肥胖醫學專家之一，完全認同其補充，並重申評估飲食失調病史以及關注體組成與代謝指標重塑的重要性。
#### Q2：Megan（Scottsdale, AZ）詢問體型消瘦的 PCOS 或糖尿病患者使用 GLP-1 與微劑量的考量
* **臨床情境**：一位體型非常消瘦（BMI 19 kg/m²）的多囊性卵巢症候群（PCOS）患者，有胰島素阻抗與發炎，無法耐受 Metformin。GLP-1 能帶來極佳的抗發炎與代謝效益，但患者非常擔心體重繼續減輕。此外，對於 BMI 22–25 kg/m² 體型偏瘦的 2 型糖尿病患者，使用 GLP-1 導致體重過度減輕、降低劑量又喪失血糖控制時，微劑量（Microdosing，如每兩週給藥一次）是否為可行選項？
* **講者回應**：
1. 對於 **BMI 19 kg/m² 的 PCOS 患者，講者認為她並非 GLP-1 類抗肥胖藥物的合適候選人**。應考慮其他增加胰島素敏感性的藥物，例如低劑量 Pioglitazone。
2. 對於 **BMI 22–25 kg/m² 體型偏瘦的糖尿病患者**，若為了維持血糖與心血管代謝效益而不希望體重過度下降，臨床上可以發揮創意（think outside the box），試用極低劑量或延長給藥間隔（微劑量）並密切觀察。
3. 講者補充，目前學界越來越關注 BMI 25–27 kg/m² 且腰圍身高比高（waist-to-height ratio）的過重族群，多個學會已將此類患者定義為肥胖症，使用 GLP-1 類藥物能帶來顯著效益。
#### Q3：Rana Sabah 醫師（Michigan）詢問使用最大劑量 Tirzepatide 仍無減重效果的處置
* **臨床情境**：若患者已使用至 Tirzepatide 最高劑量（15 mg/wk），但完全沒有減重，臨床上該如何處理？
* **講者回應**：肥胖個體對藥物的反應存在極大的異質性。建議處置方式為：**轉換至另一種藥物（例如轉換至 Semaglutide 2.4 mg）**，臨床上確實有部分患者對 Semaglutide 的減重反應優於 Tirzepatide；同時應進一步強化生活型態干預。
#### Q4：現場聽眾詢問維持體重是否能「重置」代謝記憶（Metabolic Memory）
* **問題**：是否有任何臨床證據顯示，在成功減重並維持低體重一段時間（例如 2 年）後，能夠重置設定點或代謝記憶，使患者未來更輕鬆地維持體重？
* **講者回應**：目前尚無確切研究數據能直接證實這一點。在抗肥胖藥物的停藥撤藥試驗中，可以看到患者停藥後體重雖然反彈，但似乎會達到一個略低於初始基線的漸近線（asymptote）。這提示可能存在某種長期效應，但目前缺乏明確數據來證明代謝記憶或設定點能被徹底「重置」。