# 重新定義分化型甲狀腺癌的放射性碘治療策略：從經驗性給藥到精準再分化治療

- **會議／場次：** ENDO 2026／MTP30
- **短講：** MTP30｜Redefining Approaches for Radioactive Iodine (RAI) in Differentiated Thyroid Cancers (DTCs)
- **講者：** Mabel Ryder, MD

## 整理稿

### 前言與放射性碘治療的歷史演進

本場演講由任職於 Rochester Mayo Clinic 的內分泌腫瘤專家（endocrine oncologist）Mabel Ryder 醫師主講。Ryder 醫師具備內分泌學專業訓練，並長期於腫瘤科擔任聯合聘任，累積逾 20 年照護全疾病譜系甲狀腺癌患者的臨床與研究經驗。

放射性碘（radioactive iodine, RAI）在分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）的治療歷史經歷了顯著演變：

1. <u>**1940 年代**</u>：首次運用 RAI 成功治療具功能性遠端轉移的濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid cancer, FTC）患者，開啟了核子醫學標靶治療的先河。
2. **Ernie Mazzaferri 的研究**：提出結合全甲狀腺切除術（total thyroidectomy）、RAI 與促甲狀腺素抑制（TSH suppression）的聯合處置，能顯著改善患者預後。此發現奠定了數十年「一律適用」（one-size-fits-all）的標準流程，即所有 DTC 患者術後均接受全甲狀腺切除、經驗性 RAI 消融與長期 TSH 抑制。
3. **風險導向（Risk-adapted）時代**：由 Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）的 Mike Tuttle 等學者推動，臨床開始依據病理特徵與臨床表現進行復發風險分層（低風險、中風險與高風險），並體認到低風險患者預後極佳，並非所有人都需要接受 RAI。
4. **低風險去階梯化（De-escalation）數據**：
   - Sophie Leboulleux 團隊的研究證實，低風險甲狀腺癌患者術後不給予 RAI，與給予 $30\text{ mCi}$ RAI 相比，其復發率與臨床預後完全等效。
   - 早期 HiLo 與 ESTIMABL 前瞻性試驗亦證明，$30\text{ mCi}$ 與 $100\text{ mCi}$ 在殘留組織消融（remnant ablation）的效果上具等效性。
   - 對於低風險乳突狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer, PTC），不給予 RAI 即可達到極優異的預後，進一步進行基因檢測或風險分層無法帶來額外的臨床獲益。

隨著低風險患者逐漸免除不必要的 RAI，臨床焦點已從單純的「殘留組織消融」轉移至「輔助治療（adjuvant）」與「治療性應用（therapeutic）」。對於中高風險與晚期轉移性患者，核心關鍵在於評估 RAI 的真實療效，並尋求改善抗藥性的新策略。

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### 傳統給藥模式的困境與晚期疾病悖論

儘管現行臨床具備成熟的復發與轉移風險分層工具，但在晚期甲狀腺癌的 RAI 應用上仍面臨嚴峻挑戰：

- **高強度臨床證據匱乏**：缺乏評估客觀反應率（objective response rate, ORR）的前瞻性試驗，且多數試驗未設立「無 RAI（no-RAI）」的對照組，難以客觀評估 RAI 在晚期疾病中的獨立療效。
- **缺乏基因型與表現型的整合**：過去研究未納入腫瘤內在的分子生物學特徵（genotype-phenotype），無法精準識別哪些亞組患者能從 RAI 獲益，哪些亞組則無效。
- **晚期疾病臨床悖論（Paradox）**：在傳統實務中，**患者疾病越晚期或轉移越廣泛，臨床醫師越傾向給予更高劑量或多次重複給予 RAI**；然而生物學現實卻是，這些晚期去分化腫瘤通常已喪失攝取 RAI 的能力，對高劑量 RAI 的反應率極低且療效甚微。

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### 腫瘤生物學與 WHO 2022 分類法：基因型與表現型整合

為突破經驗性給藥的瓶頸，應採用 **WHO 2022 甲狀腺腫瘤分類法**，將分化型甲狀腺癌依基因型與表現型進行精準分類，作為評估 RAI 價值的基礎：

| 腫瘤類別 | 主要基因驅動因素 | 臨床與轉移行為特徵 | 甲狀腺特徵度（Thyroid-likeness）與 RAI 敏感性 |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **乳突狀甲狀腺癌（PTC）** | *BRAF* 及 *BRAF*-like 突變為主 | 易發生區域淋巴結轉移，部分出現遠端轉移 | 隨基因複雜度增加（如併發 *TERT*、*TP53*、*EIF1AX*、*PIK3CA*）逐漸丟失 NIS、TSHR 與 Tg 表達，多數晚期 M1 病灶呈 RAI 抗性 |
| **濾泡狀甲狀腺癌（FTC）及侵犯性包裹性濾泡變異型 PTC** | *RAS* 驅動（*NRAS*, *HRAS*, *KRAS*） | 罕見局部淋巴結復發，主要經血行轉移至肺部與骨骼 | 保留較高的甲狀腺特徵度，顯著表達 Tg、NIS 與 TSHR，對 RAI 敏感性與反應度最高 |
| **嗜酸性甲狀腺癌（Oncocytic Thyroid Cancer, OTC）** | 線粒體基因突變為主（伴隨特定染色體雜合性丟失 LOH） | 具高度侵襲性，易發生遠端轉移與局部復發 | 固有性 RAI 抗藥（Intrinsically RAI-resistant），不表達 NIS，不應給予 RAI |
| **低分化甲狀腺癌（PDTC）與未分化甲狀腺癌（ATC）** | *RAS*、*TP53*、*EIF1AX*、*PIK3CA* 等複合突變 | 廣泛局部侵犯與遠端轉移 | 去分化程度高，缺乏 Tg 分泌與 NIS 表達，對標準 RAI 無反應 |

#### 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑與再分化原理
Jim Fagin 團隊（MSKCC）的研究揭示了分子途徑對甲狀腺分化基因的調控機制：
1. **MAPK 途徑過度活化**：由 *BRAF* V600E、*RAS* 或 *RET* 融合蛋白引發的 MAPK 通路持續活化，會直接抑制甲狀腺分化基因的表達，特別是鈉碘共轉運體（sodium-iodide symporter, NIS）、TSH 受體（TSHR）與甲狀腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）。
2. **分化狀態的可逆性（Reversibility）**：透過藥理學手段使用 MEK 抑制劑或 BRAF 抑制劑阻斷 MAPK 途徑，可解除對分化基因的抑制，重新誘導 NIS 表達並恢復腫瘤細胞對碘的攝取能力，此即**再分化治療（redifferentiation therapy）**。

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### 精準放射性碘治療：輔助治療與再分化臨床試驗數據

#### 1. ASTRA 試驗（高風險 PTC/FTC 輔助治療試驗）
由 Alan Ho（MSKCC）主持的 ASTRA 試驗，納入具高復發風險（大腫瘤、甲狀腺外侵犯、多發淋巴結轉移）的 PTC（為主）及少量 FTC 患者，以 2:1 隨機分配接受 MEK 抑制劑 selumetinib 或安慰劑，隨後給予 $100\text{ mCi}$ 的 RAI 輔助治療。

- **研究結果**：
  - 兩組在復發率上**無統計學顯著差異**，總體復發率高達 60%。
  - 證實對於高復發風險患者，傳統經驗性 RAI 輔助治療的實質獲益相當有限。
- **試驗局限與啟示**：
  - 未設立「無 RAI」的對照組，無法確立 RAI 本身在此高風險族群中的獨立療效。
  - 樣本結構失衡：僅包含 17 例 *RAS* 驅動腫瘤與 29 例 FTC，無法獨立評估 *RAS* 驅動 FTC 是否能從 RAI 輔助治療中獲益。
  - 對於 *BRAF* / *TERT* 雙突變的高風險 PTC，單用 MEK 抑制劑不足以充分恢復 NIS 表達，未來需要結合 BRAF 抑制劑以及 HER2、HER3 抑制劑等標靶組合。
- **未來試驗設計建議**：
  不應再採用「一律適用」的設計，而應依基因型—表現型劃分為兩大試驗臂：
  - **Arm 1（*RAS* 驅動／FTC）**與 **Arm 2（*BRAF* 驅動／PTC）**。
  - 臂內再隨機分為：無 RAI 對照組 vs 經驗性 RAI 劑量組 vs 劑量測定引導（dosimetry-guided）高劑量 RAI 組。

#### 2. Mayo Clinic 晚期轉移性甲狀腺癌再分化臨床數據
由 David Toratoba 與 Mabel Ryder 醫師發表於 *Thyroid* (2024) 的研究，納入約 35 至 36 例具遠端轉移（M1）的晚期分化型甲狀腺癌患者：
- **治療方案**：
  - *RAS* 突變者：給予 MEK 抑制劑（如 trametinib 或 selumetinib）治療 1 個月。
  - *BRAF* 突變者：給予 dabrafenib 聯合 trametinib 雙重抑制治療 1 個月。
  - 1 個月後行 I-124 PET/CT 或 I-131 全身掃描；若顯示攝取增加，則給予高劑量 I-131（中位劑量約 $250\text{ mCi}$，最高達 $300\text{ mCi}$）。
- **結果與療效分析**：
  - **攝取恢復率**：100% 的 *RAS* 驅動 FTC 患者均成功恢復 RAI 攝取並對 I-131 治療產生反應；相較之下，僅 **30%** 的 *BRAF* 突變 PTC 患者恢復攝取。
  - **預測因子**：基線 Tg 水平較高者，經 MAPK 抑制後成功恢復 RAI 攝取的比例顯著較高。
  - **客觀反應率（ORR by RECIST）**：儘管給予高劑量再分化 RAI，依據 RECIST 標準評估，客觀反應率僅約 **12%**。多數患者僅達到疾病穩定（stable disease, SD）或部分緩解（partial response, PR），許多患者後續仍需要接受全身性標靶治療。

#### 3. 嗜酸性甲狀腺癌（OTC）與未分化癌（ATC）數據
- **OTC 數據（Mayo Clinic 數據庫）**：分析 50 例接受 RAI 的 M1 晚期 OTC 患者，依 RECIST 標準評估，首劑 RAI 治療 6 個月的 ORR 僅為 **11%**，1 年時 ORR 降至 **8%**。證實 OTC 具備固有性 RAI 抗藥性，不應給予 RAI。
- **ATC 數據（ITOG 白皮書，Lindsay Bischoff 彙整）**：現有文獻未能證明 RAI 能為未分化甲狀腺癌帶來整體存活率（overall survival, OS）獲益。過去少數宣稱獲益的研究多存在**轉診偏誤（referral bias）**——疾病較輕微的患者留在內分泌科接受 RAI 且預後較好，而真正晚期者直接轉至腫瘤科接受全身性治療。

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### 重塑臨床處置流程：Dr. Ryder 的診療範式

Ryder 醫師強調，此處置流程為其個人 20 年內分泌腫瘤臨床經驗之總結（非現行美國甲狀腺協會 ATA 指南）：

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### 臨床真實案例解析

#### 案例一：*NRAS* 突變骨轉移 FTC（顯著 Tg 生產者）
- **病史**：男性患者因髖關節疼痛發現髖臼轉移（acetabular metastasis），切片證實為 FTC。接受全甲狀腺切除術，術前 Tg 高達 $3,500\text{ ng/mL}$。基因檢測顯示 *NRAS* 突變，病理為 $3.3\text{ cm}$ 血管侵犯性 FTC。
- **處置與預後**：給予 MEK 抑制劑 trametinib（Mekinist）進行再分化治療，隨後給予 $300\text{ mCi}$ 高劑量 I-131。處置後 Tg 顯著下降。雖未能完全治癒（後續因 C2 頸椎及髖關節病灶接受體外放射治療），但再分化 RAI 成功為其延緩了 1 至 2 年使用全身性標靶藥物的時間，最終因疾病進展開始使用 lenvatinib。

#### 案例二：*RAS* 突變 PTC 併肺與骨轉移
- **病史**：男性 PTC 患者，具肺部與骨骼轉移，先前接受過 2 次標準經驗性 RAI，但 Tg 持續上升（Tg $>400\text{ ng/mL}$，呈現典型的高甲狀腺特徵度）。基因檢測證實 *RAS* 突變。
- **處置與預後**：給予 MEK 抑制劑 trametinib 進行再分化，隨後的全身掃描顯示多發性肺結節強烈攝取 RAI。給予 $300\text{–}350\text{ mCi}$ 高劑量 I-131 治療，成功讓患者維持疾病穩定，延遲全身性標靶治療達 3 至 4 年。

#### 案例三：85 歲男性 FTC 併異質性攝取（Heterogeneous Response）
- **病史**：85 歲 FTC 患者，先前使用 lenvatinib 後發生高血壓危機（hypertension crisis），轉診求治。推測為 *RAS* 突變型。
- **處置與預後**：給予 MEK 抑制劑再分化後行全身掃描，顯示縱隔及肺門淋巴結高度強烈攝取 RAI，但多數肺結節並未攝取（呈現典型的腫瘤異質性攝取）。給予高劑量 RAI 後恢復臨床監測，目前疾病呈緩慢進展狀態。

#### 案例四：青年男性 *RAS* 突變微小肺結節轉移
- **病史**：青年男性，兼具 FTC 與 PTC 表現型，先前對經驗性 RAI 有部分反應（骨病灶攝取但無結構異常），Tg 升高，伴隨微小肺結節。追蹤 2–3 年後 Tg 緩慢上升並出現輕微結構進展。
- **處置與預後**：基因檢測為 *RAS* 突變且 Tg 高。診斷性掃描為陰性，但給予 MEK 抑制劑再分化後，實施劑量測定引導給予接近 $300\text{ mCi}$ 的 I-131。3 至 6 個月內 Tg 顯著下降，結構病灶出現退縮。講者強調：**小於 $1\text{ cm}$ 的微小肺結節是再分化 RAI 療效最佳的適應症**。

#### 案例五：青年女性 *BRAF* 突變粟粒狀肺轉移（Miliary Metastases）
- **病史**：青年女性 PTC 患者，具雙肺粟粒狀轉移，*BRAF* 突變，Tg 抗體陽性。2017 年接受 $150\text{ mCi}$ 標準 RAI 無療效反應。
- **處置與預後**：由 John Morris 醫師主持，給予 dabrafenib 聯合 trametinib 雙重抑制再分化。診斷性掃描呈陰性，但高劑量治療後掃描顯示雙肺呈瀰漫性強烈攝取。患者隨後達到**接近完全的結構緩解（near complete structural resolution）**，療效自 2022 年持續穩定至 2026 年，Tg 抗體幾乎無法測得。

#### 案例六：85 歲高侵襲性 *RET* 融合 PTC 轉移
- **病史**：85 歲女性，頸部局部晚期病灶併雙肺轉移，FDG-PET 呈現高度攝取。
- **處置與預後**：直接宣告為 RAI 抗性，基因檢測發現 *RET* 融合基因（*RET* fusion），直接加入 selpercatinib（RET 抑制劑）臨床試驗，達到**超過 4 年的完全結構緩解（complete structural response）**，完全免除了 RAI 的不必要暴露。

#### 案例七：50 多歲局部晚期嗜酸性甲狀腺癌（OTC）
- **病史**：50 多歲女性 OTC 患者，巨大的頸部腫塊侵犯氣管，3 個月內肺結節快速進展。若直接手術需行全喉切除術（total laryngectomy）。
- **處置與預後**：基於 OTC 的表現型直接宣告 RAI 抗性，未給予 RAI。給予 lenvatinib 標靶治療 1 至 2 年後腫瘤顯著縮小，順利接受完整切除手術（成功保留喉部），術後繼續給予低劑量 lenvatinib 控制肺部病灶。

#### 案例八：未分化去分化轉化案例
- **病史**：年輕男性 PTC 患者，影像顯示巨大氣管旁腫塊與淋巴結腫大。病理切片除典型 PTC 區域外，包含大片無膠體（colloid）、結構紊亂的去分化高度惡性區域。
- **處置與預後**：術後給予 $200\text{ mCi}$ RAI，治療後掃描僅甲狀腺床左側有微弱殘留攝取，遠端與右側均無攝取。術後 3 至 6 個月內於喉部出現巨大復發，宣告 RAI 抗性，轉由化療取得良好緩解。

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### 現場問答精華

#### Q1：針對術後超音波發現 $8\text{ mm}$ 的單一淋巴結轉移（已細針抽吸證實為 PTC），若外科醫師因先前已接受過兩次手術而拒絕第三次手術，是否適用 RAI 治療？
**Mabel Ryder 醫師**：
除了極少數例外，**RAI 對於局部頸部淋巴結復發幾乎沒有實質療效**。許多帶有陽性淋巴結的患者接受 RAI 後，淋巴結依然存在或持續增大。對於此類小尺寸（如 $8\text{ mm}$）的單一孤立復發淋巴結，Mayo Clinic 的標準處置是採用**超音波引導下乙醇消融（ethanol ablation）**。僅需注射數滴無水酒精即可達到局部控制，能成功避免再次手術風險，同時免去給予全身性放射線的負擔。

#### Q2：放射性碘殘留組織消融（Remnant Ablation）在現今臨床是否還有任何應用角色？
**Mabel Ryder 醫師**：
我個人在臨床實務中**完全不做殘留組織消融**，甚至極少使用輔助性 RAI。內分泌科醫師習慣依賴清空甲狀腺床後的 Tg 水平進行監測，但目前我們擁有極高解析度的超音波影像與優秀的影像科團隊，若發生頸部淋巴結復發，可隨時透過乙醇消融等微創方式處理，因此無需為了便利 Tg 追蹤而特地對患者進行殘留組織消融。

#### Q3：若嗜酸性甲狀腺癌（OTC）檢測出 *RAS* 突變，是否能嘗試使用 MEK 抑制劑進行再分化治療？
**Mabel Ryder 醫師**：
雖然部分 OTC 可能帶有 *RAS* 突變，但其與 FTC 在生物學上完全不同。Ian Ganly 與 Raj Gopal 等學者的大規模基因組研究證實，**驅動 OTC 的根本核心是線粒體基因突變與特定染色體的雜合性丟失（LOH）**，而非 *RAS* 通路。
在所有的甲狀腺癌再分化臨床試驗中（包括 MSKCC Jim Fagin 與 Alan Ho 的研究），OTC 均被列為排除條件，因為此類腫瘤對碘治療具固有抗性。除非未來有突破性數據，否則目前我不建議對任何 OTC 患者給予 RAI 或再分化治療。

#### Q4：針對肺轉移的低分化甲狀腺癌（PDTC），且基因檢測帶有 *TERT* 與 *RAS* 突變，是否適用再分化治療？
**Mabel Ryder 醫師**：
這取決於病理診斷的嚴格定義：
- 若為 **Turin 提案（Turin proposal）標準的典型 PDTC**（實體狀、巢狀或島狀結構，伴有核分裂與壞死），再分化治療通常完全無效。
- 若病理實質上是 **FTC 或 PTC 伴隨局部高核分裂與壞死**，且患者的 **Tg 水平極高**（如 $5,000\text{–}10,000\text{ ng/mL}$），這代表腫瘤仍保留了高甲狀腺特徵度，此時嘗試 MEK 抑制劑再分化是合理的。反之，若肺轉移患者的 Tg 僅有 $1\text{–}2\text{ ng/mL}$，則不應浪費時間進行繁複且低效益的再分化流程。

#### Q5：臨床上是否還會使用鋰鹽（Lithium）來增強 RAI 在腫瘤內的滯留時間？
**Mabel Ryder 醫師**：
除了許多年前在擔任 Fellow 時期曾極少數嘗試過之外，目前臨床上已不再使用鋰鹽來增強 RAI 滯留。

#### Q6：對於無 RAI 攝取能力的年長去分化甲狀腺癌患者，是否仍應嚴格維持 TSH 抑制？
**Mabel Ryder 醫師**：
對於具 M1 轉移且疾病進展中的患者，原則上我仍會維持 TSH 抑制，除非患者有嚴重的心律不整或骨質疏鬆等共病無法耐受。值得注意的是，目前研究顯示許多晚期去分化腫瘤可能已丟失 TSH 受體表達，抑制 TSH 對此類腫瘤是否依然具備抑癌效用仍有待臨床研究證實。

#### Q7：RAI 治療是否可能誘發腫瘤突變，使其轉化為更具侵襲性的克隆（Clone）？
**Mabel Ryder 醫師**：
臨床上的確觀察到少數患者在接受 RAI 治療後，腫瘤轉化為極具侵襲性甚至未分化癌的現象。這有兩種可能的生物學解釋：
1. **克隆選擇偏誤（Selection bias）**：RAI 成功消滅了分化良好、具吸碘能力的腫瘤細胞，反而為原本隱藏的抗藥性高惡性克隆騰出了生長空間與資源，使其加速蔓延。
2. **基因毒性誘變（DNA Damage）**：高劑量 RAI 造成的 DNA 損傷直接誘發了新的驅動基因突變。目前尚無法肯定何者為主導因素。

#### Q8：高劑量再分化 RAI 是否有引發廣泛性肺纖維化（Pulmonary Fibrosis）的風險？目前是否對所有患者實施劑量測定（Dosimetry）？
**Mabel Ryder 醫師**：
Mayo Clinic 目前已對所有擬接受高劑量再分化 RAI 的患者**全面實施完整劑量測定**，精確控制放射線對骨髓的暴露量，並確保肺部累積吸收劑量不超過 $80\text{ mCi}$（在 48 小時殘留量標準下），以確保治療安全性。劑量測定對於年長患者尤為關鍵，能精準評估其骨髓所能承受的安全上限。