# How Did I Get Here? A Career Perspective from a Physician-Scientist

- **會議／場次：** ENDO 2026／MTS04
- **短講：** MTS04｜How Did I Get Here? A Career Perspective from a Physician-Scientist
- **講者：** Mitchell Lazar

## 整理稿

### 開場介紹與學者背景

<u>本場 ENDO 2026 專家職涯對談（議程代碼：MTS04）於 Room W179 舉行，時間為 15:30 至 16:15</u>。主持人為亞利桑那大學圖森分校（University of Arizona, Tucson）內分泌科主任 Ron Banerjee 醫師。Banerjee 醫師於 1999 年至 2003 年間在 Mitchell Lazar 博士的實驗室攻讀 MD-PhD 學位，當時的研究主題正是後來被命名的抗胰島素素（Resistin）。

**Mitchell Lazar 博士現任職務與學術成就：**
*   **現職**：賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania, UPenn）Willard and Rhoda Ware 糖尿病與代謝疾病講座教授，兼任賓州大學糖尿病、肥胖與代謝研究所（Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism）所長。
*   **教育背景與訓練**：
    *   麻省理工學院（MIT）化學理學學士（SB）。
    *   史丹佛大學（Stanford University）醫學士（MD）與神經科學博士（PhD）。
    *   布萊根婦女醫院（Brigham and Women's Hospital）內科住院醫師訓練。
    *   麻省總醫院（Massachusetts General Hospital, MGH）內分泌科臨床研究員（Fellowship），並於布萊根婦女醫院 Bill Chin 博士實驗室完成博士後研究。
    *   1989 年加入賓夕法尼亞大學任教，至今已連續服務約 37 至 38 年。
*   **重大科學貢獻**：
    *   **核受體（Nuclear Receptors）領域**：發現新型甲狀腺素受體同工型（TRα2 與 TRβ2），以及調控晝夜節律（circadian rhythms）的核受體 REV-ERB（NR1D1）。
    *   **代謝與脂肪生物學**：率先發現過氧化物酶體增殖物活化受體 gamma（PPARγ）主要表達於脂肪細胞中；隨後發現由脂肪細胞分泌的新型激素 Resistin 及其家族分子（Resistin-like molecules）。
    *   **整合生理學（Integrative Physiology）**：揭示核受體在基因轉錄、代謝調控及晝夜節律中的基本分子機制與染色質結構效應。
*   **重要榮譽與學會職務**：
    *   獲選為美國國家醫學院（US National Academy of Medicine）、美國人文與科學院（American Academy of Arts and Sciences）及美國國家科學院（US National Academy of Sciences）院士。
    *   曾獲英國內分泌學會 Transatlantic Medal、瑞典卡羅林斯卡學院 Luft Medal、澳大利亞內分泌學會 Harrison Medal，以及美國醫師協會（AAP）Kober Medal（並曾擔任 AAP 主席）。
    *   加入內分泌學會（Endocrine Society）超過 40 年，曾任學會理事會（Council，現改稱為 Board of Directors）成員；獲頒 Richard Weitzman Award、Edwin Astwood Lecture Award、Gerald Aurbach Lecture，並於 2023 年榮獲內分泌學會最高榮譽——Fred Conrad Koch Medal 及終身成就獎（Lifetime Achievement Award）。

---

### 醫師科學家的職涯探索與轉折點

Mitchell Lazar 博士在分享中強調，回顧其近 40 年的學術生涯，核心主題在於「決策（decision-making）」與「臨界點（go/no-go decision points）」的選擇。

#### 從化學到神經科學：尋找行為的生物化學基礎
*   **大學時期的迷惘與轉折**：Lazar 博士在 MIT 本科主修有機化學，原本立志成為有機化學家。但在參加哥倫比亞大學（Columbia University）的美國國家科學基金會（NSF）暑期項目時，實驗室的博士後研究員普遍勸阻他投入傳統化學，指出當時化學就業市場極佳困難，建議若對生物化學感興趣，應先考取醫師執照（MD）再作打算。當時 Lazar 家族中並無任何醫師，他最初對成為臨床醫師亦無特別興趣。
*   **啟蒙時刻**：返回 MIT 後，他選修了 Hans-Lukas Teuber 教授開設的大型通識課程《心理學與腦科學導論》（Introduction to Psychology and Brain Science）。Teuber 教授在一堂課中展示了血清素（serotonin）、LSD 及抗精神病藥物的化學結構幻燈片，並指出：「看看這些結構，它們非常相似，卻對大腦產生極其酷炫的影響，而這一切都是化學。」這段話徹底震懾了 Lazar 博士，確立了他結合化學與大腦生物學的志向。
*   **家族背景與博士訓練**：受 MIT 新任教授 Chris Walsh 對酶催化機制（推動電子轉移）的啟發，以及受 Hans Kosterlitz 研究的感召，加上母親患有雙極性情感障礙（bipolar illness）的家族病史，Lazar 博士進入史丹佛大學 MD-PhD 項目，於 Jack Barchas 博士實驗室攻讀神經科學博士。他的博士論文成功純化了兒茶酚胺生物合成的限速酶——**酪胺酸羥化酶（tyrosine hydroxylase）**，並研究其受環腺苷酸（cAMP）依賴性磷酸化作用的調控機制。

### 臨床醫學與內分泌學的啟發：負回饋與體內穩態
*   在純化酪胺酸羥化酶的過程中，Lazar 博士發現產物多巴胺（dopamine）能夠異構調節（allosteric inhibition）並負回饋抑制該酶的活性。
*   當他開始進入醫院進行臨床見習時，雖然導師建議他選擇精神科，但他自我評估為高度「左腦思維（left-brain person）」，無法適應當時偏向感性與情感導向的精神學派。相反地，**內分泌學（endocrinology）**所強調的**負回饋（negative feedback）與體內穩態（homeostasis）**，與他在博士期間研究的生物化學回饋調控機制如出一轍，促使他最終決定投入內科與內分泌科。

#### 分子生物學時代的突破：發現甲狀腺素受體與 REV-ERB
*   **選擇甲狀腺素的原因**：甲狀腺素（thyroid hormone）由單一腺體分泌，卻對全身所有組織產生多效性（pleiotropic）影響，當時其作用機制仍未明朗。
*   **博士後研究（1985 年）**：Lazar 博士進入布萊根婦女醫院 Bill Chin 博士的實驗室。當時 Ronald Evans 與 Björn Vennström 剛發表了第一批甲狀腺素受體。Lazar 博士利用甲狀腺素反應性細胞株 GH3 構建了 cDNA 基因庫（cDNA library），並進行雜交篩選。
*   **重要發現**：他成功發現了兩種新型甲狀腺素受體同工型——**TRα2** 與 **TRβ2**，同時意外複製出一種位於 *erbA*（甲狀腺素受體基因）反義鏈上的全新基因與蛋白，將其命名為 **REV-ERB**。這些發現發表後引起學界高度關注，並使他於 1989 年順利獲得賓夕法尼亞大學的教職。

#### 轉向糖尿病與脂肪代謝：PPARγ 與 Resistin 的發現
*   **臨床需求與科學假設的落差**：最初以「甲狀腺素專家」身份加入賓州大學，但他漸漸發現甲狀腺素作用機制的臨床未滿足需求（unmet medical need）相對有限——低下者補充 T4、亢進者上手術/放射碘後補充 T4 即可穩定控制。然而，門診中大量體重無法減輕、極度疲倦但甲狀腺功能檢查（TFTs）完全正常的患者，常堅信自己患有甲狀腺疾病。Lazar 博士曾與 MD-PhD 學生 Ajay Chawla 假設這些患者存在受體同工型（如 TRα2）表達異常或數量差異，但實驗結果否定了此假設。
*   **轉向糖尿病與脂肪代謝**：在一場 Keystone 學術會議上，Lazar 博士了解到受脂肪酸調控的新型核受體家族——PPARs。他推測脂肪細胞中可能存在特異性的 PPAR，隨後證實了 **PPARγ** 是噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones, TZDs）抗糖尿病藥物的受體，正式將研究重心轉移至糖尿病與代謝疾病領域。後續實驗室更進一步發現了脂肪因子 Resistin 及其同族蛋白。

#### 行政領導與團隊文化打造
*   1998 年，Lazar 博士接任賓州大學內分泌科主任。他採取的核心策略包括：
    1.  **設立臨床主任（Clinical Chief）**：他主張科主任不應將超過 5% 至 10% 的時間用於行政，因此說服醫學系主任 Ed Holmes，招募了著名甲狀腺超音波專家 Susan Mandel 醫師擔任臨床主任（這在當時虧損的內分泌科是創舉）。Susan Mandel 曾在 Reed Larsen 實驗室複製過狗的去碘酶（deiodinase），深知科研的辛苦與不易，能完美橋接臨床與科研。
    2.  **化解臨床與科研文化對立**：消除「臨床醫師認為科學家不需值班很輕鬆」與「科學家認為臨床醫師不需寫 Grant 很無憂」的對立，建立互敬與協同的文化。
    3.  **積極引進頂尖人才**：從波士頓三大教學醫院（MGH、Brigham、Beth Israel）引進優秀醫師科學家，例如 Rexford Ahima 與 Doris Stoffers。
    4.  **同儕定位（Peer Group）**：資深導師 Tom Kadesch 曾問他：「你希望你的同儕團體（peer group）是誰？」Lazar 博士選擇將自己定位於解答基本機制問題的尖端科學家圈子，而非僅停留在臨床學會。

#### 職涯選擇哲學：《未選擇的路》
Lazar 博士常建議年輕後輩閱讀羅伯特·佛羅斯特（Robert Frost）的名詩《未選擇的路》（*The Road Not Taken*）。
*   **常見誤解**：大眾（包括汽車廣告）常將此詩解讀為「鼓勵人們選擇人跡罕至的道路」。
*   **真實意涵**：若細讀前三節（詩名為《未選擇的路》而非《我走過的路》），詩中明確寫道兩條路上的落葉被踩踏的程度其實完全一樣（Both that morning equally lay / In leaves no step had trodden black）。人們只是在年老回顧時，自欺欺人地宣稱「我選擇了那條人跡罕至的路，才造成了這一切的差別」。
*   **職涯啟示**：面對職涯轉折點，不要妄想能精準預知哪條路絕對正確。相信自己的直覺與判斷，尋找值得效法的**榜樣（role models）**，勇敢前行並承擔選擇的結果。

---

### 核心職涯議題與臨床推理問答

#### 早期研究挫折與面對失敗
*   **研討情境**：在博士後研究第一年構建 cDNA 基因庫時，Lazar 博士面臨連續數月失敗的巨大壓力。
*   **數學與工程學視角分析**：構建基因庫包含約 10 個連續步驟。若每個步驟的成功率高達 90%（0.9），整個流程一次成功的機率僅為 $0.9^{10}$（約 34.9%）。若任何一步出錯，就必須像西西弗斯（Sisyphus）推巨石過山頭一樣重頭來過。
*   **突破點**：經過整整一年的反覆排除故障（troubleshooting），基因庫終於成功運作，並篩選出受 T3 顯著誘導的生長激素（GH）基因，開啟了後續受體發現的大門。

### 臨床服務與科學研究的平衡與取捨
*   **初級教職階段**：每週半天內分泌專科門診，每年擔任 1 個月內科普通病房主治醫師與 1 個月內分泌專科病房主治醫師。
*   **科主任階段**：隨著住院醫師/專任病房醫師（Hospitalist）制度建立，免去內科病房值班。門診濃縮為每週三上午 9:00 至 12:00 的甲狀腺專科門診。
*   **離開臨床的轉折**：週四下午收到患者詢問報告的便條時，內心開始浮現「我正在寫研究計畫與論文，患者怎麼會在這種時候打擾我」的煩躁感。Lazar 博士指出，優秀的醫師需要 50% 的專業知識與 50% 的同理心（compassion）；當自己的同理心與耐心開始下降時，繼續看診對患者並不公平。因此他停止了私人門診，僅保留在 Fellow 門診教學，最終於 10 至 15 年前徹底退出臨床看診，全力投入科研與管理。

#### 機制導向的研究哲學：REV-ERB 內源性配體 Heme 的發現
*   **研究哲學**：Lazar 實驗室不以「特定疾病（如糖尿病或晝夜節律）」為唯一的立足點，而是採取「機制導向（mechanism-oriented）」——針對實驗室發現的新分子（如 REV-ERB），徹底探究其轉錄調控機制與生理功能。
*   **REV-ERB 轉錄抑制與 Ligand 發現**：
    *   REV-ERB 缺少核受體典型的 Helix 12 結構，因此它不是轉錄活化因子，而是轉錄抑制因子（transcriptional repressor）。
    *   在與葛蘭素史克（GlaxoSmithKline, GSK）Tim Wilson 與 Steve Kliewer 團隊合作時，GSK 團隊在純化 REV-ERB 蛋白時發現溶液呈現紅色，推測其結合了血基質（Heme）。
    *   Lazar 實驗室隨後證實 **Heme** 即為 REV-ERB 的生理性配體（ligand），結合後可調節與共抑制因子（co-repressors）的結合，直接連結了代謝、氧氣感測與晝夜節律調控。

#### 實驗室人才篩選與團隊建立
*   **學生與博士後差異**：新進 PI 初期缺乏知名度，難招募頂尖博士後，但賓州大學允許醫師科學家招收優秀的 PhD / MD-PhD 學生。
*   **獨特的博士後面試技巧**：Lazar 博士將申請者的求職演講（Job Seminar / 論文答辯）視為一場實驗室晨會（Lab meeting）。他在演講中會**不斷打斷發表者並提出尖銳的機制問題**，目的在於觀察申請者在壓力下的應變思維、邏輯推理能力以及是否適合實驗室的互動文化。

---

### 現場問答

#### 問題一：如何建立個人科學品牌（Brand Identity）？
*   **臨床情境／問題**：Lee Kraus 博士提問，初階教職在提交論文、申請 Grant 及學術演講時，應如何策略性地塑造獨特的「科學品牌（brand identity）」？
*   **回答與觀點**：
    *   **核心品牌價值：可信度（Credibility）**。Lazar 博士表示，他希望實驗室的品牌是「凡是 Lazar 實驗室發表的成果，同行都可以完全信任」。當外校實驗室或自家實驗室的新人成功重複出先前的發現時，是作為 PI 最具成就感的時刻。
    *   **跨領域標準統一**：避免落入「臨床醫師認為你是好科學家、科學家認為你是好醫師（暗示兩邊都不精）」的陷阱。他將化學與酶學的高標準機制研究，與整合生理學（integrative physiology）和基因組學相結合，在基礎分子與整體生理兩個端點均維持最高嚴謹度。

#### 問題二：新進教職談判的合理期望與安全網設定
*   **臨床情境／問題**：剛完成內分泌 Fellowship、正在攻讀臨床流行病學博士（PhD in Clinical Epidemiology）的 Manasi Shah 醫師提問，在尋找醫師科學家教職時，關於保障研究時間（protected time）、啟動資金（startup funding）及研究協調員支援的談判標準為何？
*   **回答與觀點**：
    *   **資源依需求而定**：乾實驗室（如流行病學/資料庫研究）可能需要 100 平方英尺空間與高效能電腦，而濕實驗室（wet lab）則需要數百萬美元配備。
    *   **最關鍵的安全網（Safety Net）**：必須評估當啟動資金用罄、但第一個 R01 計畫尚未核准的「銜接空窗期（gap period）」。必須確認機構是否會在資助中斷時，強制要求將臨床時間提高至 75% 來支付薪水（若如此，科研生涯即告終結）。建議向該機構近年入職的同儕打聽真實的資助與過渡機制。

#### 問題三：當前研究環境的挑戰與新世代技術浪潮
*   **臨床情境／問題**：針對目前科研經費緊縮、年輕學者面臨的焦慮，如何評估未來的學術趨勢？
*   **回答與觀點**：
    *   **歷史借鏡（1989 年賓州大學的教訓）**：1989 年 Lazar 博士剛到賓州大學時，傳統生物化學家對分子生物學（如 Northern blot）抱持不屑態度，認為其不具備定量精確度（僅看雜交條帶顏色深淺）。然而，未擁抱分子生物學浪潮的舊世代最終被淘汰。
    *   **技術驅動科學（引用 Sydney Brenner 名言）**：科學的突破永遠由新技術驅動。
    *   **未來不可逆的三大趨勢**：
        1.  **人工智慧（AI）**：無論是臨床流行病學還是基礎分子機制研究，AI 將無所不在。
        2.  **空間技術（Spatial Biology）**：空間轉錄組學（spatial transcriptomics）與單細胞解析度技術。
        3.  **先進成像技術（Imaging）**：超越傳統組織均質化（grinding up tissues）測量 mRNA 的舊模式。

#### 問題四：研究計畫（Grant）撰寫技巧與 AI 時代的疑慮
*   **臨床情境／問題**：Manasi Shah 醫師（來自 EVMS）追問，在需要撰寫更多 Grant 才能維持資助的現況下，是否有高效撰寫研究計畫的建議？
*   **回答與觀點**：
    *   **反思公式化撰寫**：當前 Grant 審查過度公式化（例如若未包含「潛在陷阱與替代方案 Pitfalls / Alternative Approaches」專區即難以獲批）。Lazar 博士鼓勵學者應保有個人敘事風格（style），提出令人興奮且具說服力的科學問題。
    *   **AI 撰寫 Grant 的隱憂**：隨著 AI 擅長撰寫符合格式的計畫書，審查委員會將更難區分前 10% 最頂尖的創新計畫。最根本的建議仍是：邀請成功獲資助的同儕審閱，確保提出的科學問題足夠引人入勝。

#### 問題五：醫師科學家在現代生物醫學中的不可替代性與挑戰
*   **臨床情境／問題**：Roger 博士提問，目前 NIH 資助醫師科學家的比例持續下滑，首次獲得 R01 的平均年齡已高達約 45 歲。醫師科學家是否仍具有不可替代的價值？
*   **回答與觀點**：
    *   **最佳定位：轉譯醫學（Translation）**：腫瘤學（Oncology）吸引大量醫師科學家，是因為腫瘤基因組與臨床組織樣本提供了極佳的轉譯契機；同樣的突破正在心臟病學與腎臟學（如 Katalin Susztak 利用單細胞基因組學研究腎臟病）發生。
    *   **以人為模型系統（Human as a Model System）**：藉由大型生物資料庫（如 UK Biobank）、多體學（multi-omics）與 AI，研究者可直接將人類作為模型系統，這為具備臨床知識的學者開闢了全新戰場。
    *   **「Eureka！頓悟時刻（Aha! Moment）」的失落**：Lazar 博士表達對大數據與大團隊科學（team science）的隱憂——過去個人在凝膠上看到一條特異性條帶（band）時那種「全世界只有我知道這個秘密」的無價頓悟感（Aha! moment），在現代複雜的分工團隊與數據挖掘中正逐漸淡化，這是新世代科研人員需面對的心理挑戰。