# 評估不同年齡調整策略對 FIB-4 用於 MASLD 肝纖維化篩檢之影響
- **會議／場次：** ENDO 2026／ORF15
- **短講：** ORF15-06｜Assessing Different Strategies to Account for Age When Using FIB-4 for the Screening of Liver Fibrosis in MASLD
- **講者：** Jeevan Nammi
**主講人**：Jeevan Nammi 醫師（美國阿拉巴馬大學伯明罕分校，University of Alabama at Birmingham, UAB 博士後研究員）
**共同作者**：William Southall, Meagan Gray, Fernando Bril
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## 整理稿
### 現行 MASLD 肝纖維化篩檢指引與年齡依賴性問題
在代謝相關脂肪肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）的臨床管理中，評估病人是否具備臨床顯著肝纖維化（clinically significant fibrosis, CSF）至關重要。現行兩大國際臨床指引對纖維化4項指標（fibrosis-4 index, FIB-4）的使用建議如下：
1. **《Diabetes Care 2025》指引**（Cusi et al.）：建議對所有人群採用統一的**標準截斷值（standard cutoff）1.3**。
2. **《Gastroenterology 2026》指引**（Kanwal et al.）：建議對年齡未滿 65 歲者採用截斷值 **1.3**，而對 65 歲或以上之成年人則採用提高的截斷值 **2.0**。
然而，現行 FIB-4 指標在未滿 35 歲的人群中尚未獲得臨床驗證，且其計算公式深受年齡因素影響。FIB-4 的計算公式為：
$$\text{FIB-4} = \frac{\text{Age（歲）} \times \text{AST (U/L)}}{\text{Platelet Count } (10^9/\text{L}) \times \sqrt{\text{ALT (U/L)}}}$$
為了具體說明 FIB-4 的年齡依賴性（age dependency）如何引發臨床篩檢困境，演講者舉出一個假想病例：
* **病患檢測數值**：天門冬氨酸轉氨酵素（AST）為 **25 U/L**、丙氨酸轉氨酵素（ALT）為 **25 U/L**、血小板計數（platelet count）為 **200 × 10⁹/L**（均屬完全正常的肝功能與血液學數值）。
* **年齡影響推估**：在肝功能檢驗完全正常的情況下，年齡每增加 5 歲，其 FIB-4 分數即會自動上升 **0.125**。
* **偽陽性困境**：繪製該名健康個體的年齡對應 FIB-4 分數曲線可發現，該名血液指標完全正常的個體在**約 51 歲**時，其 FIB-4 分數即會跨越 1.3 的篩檢截斷值。這意味著超過 51 歲的健康人群極易被該篩檢工具誤判為陽性。
Slides 延伸補充：根據 Slide 004 與 005 之篩檢指引流程，基層照護醫師（PCPs）、內分泌科醫師、腸胃科醫師、糖尿病專家及肥胖醫學專家，應對高風險族群（第2型糖尿病、過重/肥胖且具至少一項代謝風險因子、或影像學意外發現肝脂肪變性/轉氨酵素升高者）進行第一線 MASLD 篩檢；若 FIB-4 ≥ 1.3（或 ≥ 65 歲者 ≥ 2.0），需進一步安排振動控制彈性成像（VCTE LSM ≥ 8.0 kPa）或增強型肝纖維化測試（ELF ≥ 9.2）等二線確認性檢測，並轉介至肝臟專科。Slide 006 直觀展示了該健康假想患者從 20 歲至 90 歲的 FIB-4 成長軌跡。
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### 研究目的與研究設計
本研究旨在評估並比較五種不同的 FIB-4 年齡處理策略，分析其在不同年齡層中的診斷能力（discrimination）、敏感度（sensitivity）與特異度（specificity）之間的權衡（trade-off）。
研究團隊使用了兩個獨立的臨床隊列，以驗證各策略的外部有效性（external validity）：
1. **隊列 #1（MRE 隊列）**：以磁振彈性成像（magnetic resonance elastography, MRE）為黃金標準，共納入 **604 例**患者。
2. **隊列 #2（切片隊列）**：以肝臟切片（liver biopsy）為黃金標準，共納入 **334 例**患者。
**黃金標準之肝纖維化分級截斷值**：
* **臨床顯著纖維化（Clinically Significant Fibrosis, CSF, ≥ F2）**：MRE 截斷值為 **≥ 3.14 kPa**。
* **晚期纖維化（Advanced Fibrosis, AF, ≥ F3）**：MRE 截斷值為 **≥ 3.53 kPa**。
* **肝硬化（Cirrhosis, F4）**：MRE 截斷值為 **≥ 4.45 kPa**。
**評估之五種年齡處理策略**：
1. **Standard FIB-4**：採用《Diabetes Care》建議，所有年齡層統一使用截斷值 **1.3**。
2. **Age-Adjusted FIB-4（Age-Specific FIB-4）**：採用《Gastroenterology》建議，未滿 65 歲使用 **1.3**，≥ 65 歲使用 **2.0**。
3. **FIB-3**：本研究提出的新指標，**直接將年齡（age）自 FIB-4 公式中移除**。
4. **Capped FIB-4**：對年齡進行封頂設限（cap），未滿 35 歲者年齡以 35 歲計算，超過 65 歲者年齡以 65 歲計算，截斷值仍為 **1.3**。
5. **Log-FIB-4**：公式中使用對數化年齡（$\ln(\text{age})$）計算，截斷值設為 **0.085**。
所有實驗室指標（AST、ALT、血小板）均在黃金標準參考檢測前後 **3 個月內**取得。
Slides 延伸補充：Slide 010 與 011 展示了各策略隨年齡變化的數值曲線，其中 FIB-3（藍線）因徹底去除了年齡變數，從 20 歲到 90 歲均展現出完全平穩的水平軌跡。Slide 012 詳細列出了兩大獨立隊列的基線特徵：組合總樣本（n = 938）平均年齡為 54 ± 13 歲、BMI 34.7 ± 7.0 kg/m²、糖尿病盛行率 42%；MRE 隊列（n = 604）女性佔 63%、非西班牙裔白人佔 76%、糖尿病佔 26%、CSF 盛行率 18%、AF 12%、肝硬化 3%；肝切片隊列（n = 334）女性佔 26%、西班牙裔佔 42%、糖尿病高達 71%、CSF 盛行率 24%、AF 16%、肝硬化 5%。
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### 五種年齡處理策略之鑑別診斷能力比較
研究團隊首先分析了各策略在 MRE 與肝切片隊列中對 CSF 的受試者工作特徵曲線下面積（AUROC）：
| 年齡策略 | MRE 隊列 AUROC (95% CI) | 肝切片隊列 AUROC (95% CI) |
| :--- | :---: | :---: |
| **Standard FIB-4** | 0.76 (0.71–0.81) | 0.78 (0.72–0.84) |
| **Age-Specific FIB-4** | 0.76 (0.71–0.81) | 0.78 (0.72–0.84) |
| **FIB-3** | 0.77 (0.72–0.82) | 0.78 (0.72–0.84) |
| **Capped FIB-4** | 0.77 (0.72–0.82) | 0.77 (0.71–0.83) |
| **Log-FIB-4** | 0.77 (0.72–0.82) | 0.78 (0.72–0.84) |
**主要結果摘要**：
* 在兩個隊列中，所有策略對 CSF 的整體鑑別診斷能力（AUROC）均維持高度一致（介於 **0.76 至 0.78** 之間）。
* 各策略的陽性預測值（PPV）介於 **32.7% 至 40.6%**，陰性預測值（NPV）介於 **87.1% 至 92.5%**。
* **臨床意義**：對計算公式進行結構性修改（例如移除年齡）**不會降低**，但也不會顯著暴增整體 AUROC 鑑別力。
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### FIB-3 之敏感度與特異度權衡與年齡分層分析
儘管整體 AUROC 相似，但不同策略在敏感度與特異度的表現上存在顯著差異。在 MRE 隊列（n = 604，檢測 CSF）中，各策略的診斷表現如下（以 5% 偽發現率 FDR 進行調整）：
* **Standard FIB-4 (1.3)**：敏感度 **62.3%**，特異度 **74.9%**（作為對照基準 Reference）。
* **FIB-3 (截斷值 0.021)**：敏感度大幅提升至 **73.6%**（顯著增加 **11.3 個百分點**，$p = 0.004^*$），特異度微幅下降至 **69.7%**（降低 **5.2 個百分點**，$p = 0.001^*$）。
* **Log-FIB-4 (截斷值 0.085)**：敏感度提升至 **72.6%**（$p = 0.004^*$），特異度微降至 **71.3%**（$p = 0.003^*$）。
* **Age-Adjusted FIB-4 (≥65歲改用2.0)**：敏感度驟降至 **49.1%**（$p < 0.001^*$），特異度提升至 **83.3%**（$p < 0.001^*$）。
* **Capped FIB-4 (1.3)**：敏感度為 **61.3%**（$p = 0.99$，無顯著差異），特異度上升至 **76.7%**（$p = 0.004^*$）。
**年齡分層分析（Age-Stratified Analysis）結果**：
1. **未滿 35 歲族群（< 35 years）**：
* **Standard FIB-4**：敏感度僅有極低的 **33.3%**（特異度 97.4%），會漏診絕大多數青年患者。
* **FIB-3**：敏感度顯著提升至 **66.7%**（實現**兩倍（twofold）增長**），特異度為 **82.9%**。
2. **35 至 64 歲族群（35–64 years）**：
* **Standard FIB-4**：敏感度 **65.2%**，特異度 **75.6%**。
* **FIB-3**：敏感度提升至 **78.0%**（增加 **12.8 個百分點**），特異度為 **61.7%**。
3. **65 歲及以上族群（≥ 65 years）**：
* **Standard FIB-4 (截斷值 1.3)**：敏感度為 **84.4%**，但特異度崩跌至 **35.4%**（產生極多偽陽性）。
* **Age-Adjusted FIB-4 (改用截斷值 2.0)**：特異度回升至 **79.2%**，但敏感度嚴重受損，急劇降至 **37.8%**。
* **FIB-3**：敏感度保持在 **80.0%**，特異度維持在 **50.0%**，展現出最為平衡的診斷效能。
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### 年齡獨立指標比較與第2型糖尿病亞群分析
研究團隊進一步將 FIB-3 與其他現有的年齡獨立指標（age-independent indices）進行了頭對頭比較：
* **比較指標**：AST 與血小板比率指數（APRI）及 AST/ALT 比率（AST/ALT ratio）。
* **MRE 隊列 AUROC**：FIB-3 為 **0.78 (0.74–0.83)**，顯著優於 APRI 的 **0.74 (0.70–0.78)** 與 AST/ALT 比率的 **0.64 (0.59–0.69)**（$p < 0.001$）。
* **肝切片隊列 AUROC**：FIB-3 為 **0.77 (0.73–0.81)**，同樣顯著超越 APRI 的 **0.74 (0.69–0.79)** 與 AST/ALT 比率的 **0.65 (0.60–0.69)**（$p < 0.001$）。
* **結論**：FIB-3 在所有非年齡依賴的指標中表現最為優異。
**第2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）高風險亞群分析**：
* **MRE 隊列（n = 43 例具 CSF 之 T2D 患者）**：
* Standard FIB-4 檢出 **27 例**（敏感度 62.8%、特異度 67.2%），漏診 16 例。
* FIB-3 檢出 **29 例**（敏感度 67.4%、特異度 68.1%），漏診 14 例（多成功捕捉 **2 例**患者）。
* **肝切片隊列（n = 60 例具 CSF 之 T2D 患者）**：
* Standard FIB-4 檢出 **47 例**（敏感度 78.3%、特異度 53.4%），漏診 13 例。
* FIB-3 檢出 **51 例**（敏感度 85.0%、特異度 44.4%），漏診 9 例（多成功捕捉 **4 例**患者）。
* **糖尿病亞群總結**：在跨兩個隊列的糖尿病人群（n = 103 例具 CSF）中，FIB-3 共比 Standard FIB-4 **多成功篩檢出 6 例臨床顯著纖維化病例**，證實將年齡自演算法中移除具有明確的臨床價值。
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### 結論與未來發展方向
1. **維持鑑別能力**：包含 FIB-3 在內的五種年齡處理策略，在 MRE 與肝切片隊列中均能維持相當的 AUROC 鑑別力（~0.75–0.81）。
2. **極端年齡首選 FIB-3**：FIB-3 是唯一能在未滿 35 歲患者中將敏感度倍增（從 33.3% 提升至 66.7%）、同時在 65 歲以上族群改善特異度且不懲罰中青年層的策略。
3. **臨床操作簡便性（Operational Simplicity）**：移除公式中的年齡變數後，計算公式簡化為僅需 3 個變數（AST、ALT、血小板），且無需實施繁瑣的年齡分級截斷值，極易於電子病歷（EHR）系統的自動化部署。
4. **未來前瞻性驗證需求**：研究團隊目前已取得佛羅里達大學（University of Florida）與阿拉巴馬大學伯明罕分校（UAB）的數據，未來需進一步拓展至更多不同地理區域與醫療體系進行前瞻性驗證，並評估其對轉介流程效率與肝臟相關預後的長期影響。
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### 現場問答
#### 問題一：此項研究未來是否會在更大的群體或其他不同的研究隊列中進行測試？
**講者回答**：演講者表示非常希望且計劃這麼做。目前的研究數據主要來自佛羅里達大學與阿拉巴馬大學伯明罕分校（UAB），兩者的病患族群特性較為相近。演講者希望能與其他大學（例如德州、紐約等地區）的主持人（PIs）開展合作，納入更多多元的地域性隊列，以進一步確立 FIB-3 的外部有效性（external validity）。
#### 問題二：考慮到代謝性疾病會隨年齡增加而更加常見，完全將年齡從篩檢指標中移除是否合適？在臨床篩檢工具的使用上，該如何權衡完全移除年齡的利弊？
**講者回答**：演講者表示在開發 FIB-3 時也曾深思過此問題。有人可能會質疑，若只是將 Standard FIB-4 的截斷值從 1.3 降低至 1.1，敏感度同樣會上升。因此演講者強調，研究的重點在於**敏感度與特異度之間的權衡（sensitivity-specificity trade-off）**，絕對不能為了追求高敏感度而過度犧牲特異度。
針對「年齡」的困境，現行兩大指引給出了互相矛盾的建議：一個主張統一採用 1.3，另一個主張 65 歲以上採用 2.0。然而，演講者展示的數據明確指出，若採用 1.3，年齡介於 51 至 65 歲之間血液指標完全正常的健康人，幾乎都會落入偽陽性（false positives）；但若將 65 歲以上人群的截斷值提高至 2.0，敏感度卻會急劇衰退（降至僅 37.8%）。
為了消除這種由年齡引發的診斷模稜兩可性（ambiguity），研究團隊選擇直接將年齡變數自公式中移除並重新調整截斷值。研究結果證實，無論是與標準 FIB-4、或是與採用雙重年齡截斷值的 FIB-4 相比，FIB-3 在保持整體特異度的同時，顯著優化了各年齡層的敏感度，其診斷表現超越了其他所有可能的年齡調整策略。