# 原發性醛固酮過多症的藥物治療：新藥物與新目標

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY62
- **短講：** SY62-04｜Medical Therapy for PA: New Agents, New Goals
- **講者：** Paolo Mulatero, MD

**主講人**：Paolo Mulatero, MD（義大利都靈大學內科與高血壓部門）

## 整理稿

### 導論與臨床指南的範式轉移

在 2025 年內分泌學會（Endocrine Society）發布最新的原發性醛固酮過多症（primary aldosteronism, PA）臨床實踐指南（Adler GK et al. *J Clin Endocrinol Metab* 2025）後，PA 的診治範式發生了顯著轉移。指南的核心建議為：**建議對所有高血壓患者進行原發性醛固酮過多症的篩檢**。這一廣泛篩檢策略將顯著提高 PA 的診斷率，使更多患者能及時接受適當的藥物或手術治療。

#### 直接接受藥物治療的患者族群分類
經初步篩檢呈陽性的患者中，有四大類族群可直接考慮進入藥物治療階段（目前主要為鹽皮質激素受體拮抗劑 [mineralocorticoid receptor antagonist, MRA]，未來將包含醛固酮合成酶抑制劑 [aldosterone synthase inhibitor, ASi]）：

1. **無手術意願或無法承受手術者**：因共病症（comorbidity）不適合手術，或患者個人意願不考慮手術者，可直接開始抗醛固酮藥物治療。
2. **單側病變機率極低者**：臨床表現極為輕微（例如血鉀正常、醛固酮僅輕度升高），單側病變的預測機率極低，進一步進行分型診斷（如腎上腺靜脈採樣 [adrenal venous sampling, AVS]）效益極低，應直接接受藥物治療。
3. **醛固酮抑制試驗陰性者**：確診確認試驗（aldosterone suppression test）呈陰性的患者，發生單側病變的機率極低，適合藥物治療。
4. **雙側病變者**：臨床表現顯著或抑制試驗陽性，但經 AVS 確認為雙側醛固酮分泌過多（bilateral disease）者。

<u>Slides 延伸補充：根據 2025 年 Endocrine Society 指南，篩檢陽性標準為低或受抑制之腎素（PRA ≤ 1.0 ng/mL/h 或 DRC ≤ 8.2 mU/L）伴隨不適當升高之醛固酮（免疫分析法 ≥ 10 ng/dL [277 pmol/L] 或 LC-MS/MS ≥ 7.5 ng/dL [208 pmol/L]），且 ARR 升高（如 LC-MS/MS ng/dL / PRA > 15；免疫法 ng/dL / PRA > 20；免疫法 ng/dL / DRC > 2.5）。若具備嚴重 PA 特徵（低血鉀、PRA < 0.2 ng/mL/h 或 DRC < 2 mU/L，且醛固酮 > 20 ng/dL [免疫法] 或 > 15 ng/dL [LC-MS/MS]），可繞過抑制試驗直接評估 AVS；若年齡 < 35 歲且有 > 1.0 cm 單側腎上腺腫塊，可直接考慮手術。此外，指南建議所有併發腎上腺腺瘤的 PA 患者均應接受地塞米松抑制試驗（dexamethasone suppression test）。</u>

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### MRA 與醛固酮合成酶抑制劑（ASi）的作用機制比較

目前臨床上僅有 MRA 可供使用，但 ASi 已進入臨床開發階段。兩者在生理作用與阻斷層面上存在本質差異。

#### 形象化比喻
* **ASi（醛固酮合成酶抑制劑）**：如同**「關掉水頭」**，從源頭切斷腎上腺皮質（CYP11B2）的醛固酮合成與分泌。
* **MRA（鹽皮質激素受體拮抗劑）**：如同**「堵住水槽」**，在下游靶組織阻斷醛固酮與受體的結合。

#### 機制比較與各自優勢
1. **ASi 的潛在優勢**：
   * ASi 不僅阻斷由鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor, MR）介導的傳統基因效應（genomic effects），還能阻斷醛固酮引起的**快速、非基因（non-genomic）、非 MR 介導的效應**（例如透過 G 蛋白偶聯雌激素受體 [GPER] 或細胞膜／細胞質傳導路徑介導的效應，如 Ca²⁺、PKC、MAPK 及 ROS 活化）。
   * 儘管非基因效應在臨床實際病理中的確切貢獻仍待完全釐清，但徹底消除醛固酮配體本身是一大理論優勢，且能克服「醛固酮突破／逃逸現象」（aldosterone escape）。

2. **MRA 的潛在優勢**：
   * MRA 作用於受體端，因此**無論活化受體的配體為何**，均能發揮阻斷效果。除了醛固酮之外，當 11β-羥基甾體脫氫酶 2 型（11β-HSD2）飽和或氧化壓力增加時，皮質醇（cortisol）、Rac1 或其他因子亦可過度活化 MR。MRA 能一併阻斷這些非醛固酮依賴性的受體活化。
   * 相較之下，ASi 僅減少醛固酮產量，無法阻止非醛固酮因子對 MR 的獨立活化。

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### 鹽皮質激素受體拮抗劑（MRAs）的臨床現狀與侷限

#### 傳統類固醇類 MRA（Steroidal MRAs）
* **Spironolactone**：
  * **優點**：強效的 MR 拮抗劑，降壓與矯正低血鉀效果明確。
  * **缺點**：缺乏受體選擇性，具有顯著的抗雄激素（antiandrogenic，拮抗雄激素受體）與促孕激素（progestogenic，活化孕酮受體）活性。
  * **不良反應**：男性患者易出現勃起功能障礙、乳房發育（gynecomastia）或乳房疼痛；育齡期女性易出現月經不規則。副作用呈**劑量依賴性**：在低劑量（25–50 mg/day）時，約 10% 男性出現乳房發育；當劑量提升至高劑量（150–300 mg/day）時，乳房發育發生率高達 50%。
* **Eplerenone**：
  * **優點**：選擇性高，無抗雄激素及促孕激素副作用。
  * **缺點**：拮抗效能較弱（MR IC₅₀ 0.081 μM，相較 spironolactone 之 0.002 μM），半衰期短（1.4–16.5 小時），需每日給藥兩次（twice daily）；且在許多國家未取得上市許可。
* **Amiloride**：上皮鈉離子通道（ENaC）抑制劑，可用於無法耐受 MRA 的患者作為替代選擇。

#### 新型非類固醇類 MRA（Nonsteroidal MRAs, nsMRAs）
* **Finerenone**：
  * **特點**：在腎臟的分布具有獨特性，對醛固酮敏感的遠端腎單位（aldosterone-sensitive distal nephron, ASDN）穿透力較低。這意味著其對鉀離子排泄的干預較小，且**由阻斷醛固酮所介導的降壓作用顯著弱於 spironolactone**。
  * **臨床研究證據**：
    1. *FIDELITY-TRH 與 AMBER 事後分析比較*（Agarwal R et al. *Clin Kidney J* 2023）：在頑固性高血壓患者中，finerenone 的降壓幅度顯著低於 spironolactone（-7.1 mmHg vs -11.7 mmHg）。
    2. *重慶臨床試驗*（Hu J et al. *Circulation* 2025）：前瞻性隨機開放標籤試驗（n=60），比較 spironolactone（20–40 mg/day）與 finerenone（20–40 mg/day）治療 PA 患者 8 週。結果顯示兩組降壓幅度相似，但 spironolactone 組納入的單側病變患者數為 finerenone 組的兩倍（10 人 vs 5 人）。關鍵在於，**大部分患者的血漿腎素水準並未解除抑制（not desuppressed）**，說明該劑量的 finerenone 未能完全阻斷醛固酮作用；此外 finerenone 組有 2 名患者持續存在低血鉀。
    3. *前瞻性單臂試驗*（Li P et al. *Hypertension* 2026）：57 名 PA 患者接受 finerenone 20–40 mg/day 治療 12 週。診間血壓與動態血壓有所下降（白天 SBP 下降 6.69 mmHg），但**僅有 32.7% 的患者 PRA 恢復至 ≥ 1 ng/mL/h，完全生化緩解率（complete biochemical response）僅 29.1%**，完全臨床緩解率僅 20.0%。
    4. *智利真實世界數據*（Uslar T et al. *EJE* 2025）：15 名 PA 患者因 eplerenone 進口中斷而切換為 finerenone（平均劑量 20 mg）。切換後患者的直接腎素濃度（DRC）顯著下降（腎素重新受到抑制），**臨床與生化緩解率均大幅惡化**。
  * **講者結論**：Finerenone 對於原發性醛固酮過多症患者而言**降壓與受體阻斷效能過弱（too weak）**。

* **Esaxerenone**：
  * 目前僅在日本上市。對 MR 具有極高親和力且半衰期長。
  * *Satoh F et al. Hypertens Res 2021*（n=44，劑量從 2.5 mg 滴定至 5 mg）：坐位 SBP 顯著下降 17.7 mmHg，DBP 下降 9.5 mmHg。耐受性良好，完全無男性乳房發育報告；血鉀平均增加 0.33 mmol/L，僅 1 例出現血鉀 ≥ 5.5 mmol/L。
  * *Yoshida Y et al. Hypertens Res 2023*：證實 esaxerenone 在治療 3 至 6 個月後可顯著降低 PA 患者的微量白蛋白尿（UACR）與 NT-proBNP，且此作用獨立於飲食限鹽效應。

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### 醛固酮合成酶抑制劑（ASi）的開發與酵素選擇性挑戰

#### CYP11B2 與 CYP11B1 的選擇性難題
多年來，醛固酮合成酶（CYP11B2）一直被視為理想的治療標的，但最大技術瓶頸在於**高選擇性干擾**。

* **類固醇合成途徑**：
  * CYP11B2（醛固酮合成酶）催化去氧皮質酮（deoxycorticosterone, DOC）轉變為醛固酮，需連續進行三次反應：11β-羥基化、18-羥基化及 18-氧化。
  * CYP11B1（11β-羥基化酶）則催化 11-去氧皮質醇（11-deoxycortisol）轉變為皮質醇（cortisol）。
* **結構高度相似性**：
  * CYP11B1 與 CYP11B2 在編碼外顯子區域具有 **95% 的同源性**，全長僅有 **35 個胺基酸差異**。
  * 早期研究（Curnow KM & Mulatero P, *Nat Struct Biol* 1997; Mulatero P, *JCEM* 1998）發現，僅需將 CYP11B2 的 **第 288 位與第 320 位胺基酸殘基** 替換至 CYP11B1 中，11β-羥基化酶就會轉化為具備 18-羥基化與 18-氧化活性的醛固酮合成酶。

#### 第一代 ASi 的教訓：LCI699（Osilodrostat）
* LCI699 是最早在 PA 患者中進行概念驗證的 ASi（Amar L et al. *Hypertension* 2010）。
* 雖然能有效降低 PA 患者的血壓，但因選擇性不足，同時抑制了 CYP11B1，導致皮質醇合成受阻、ACTH 刺激後的皮質醇反應降低，並造成前驅物 11-去氧皮質醇與 DOC 大幅蓄積。
* LCI699 最終放棄於高血壓與 PA 的開發，改名為 **osilodrostat**，目前專用於治療庫欣氏症候群（Cushing syndrome）。

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### 四大新型醛固酮合成酶抑制劑（ASi）臨床進展

目前有四種新一代 ASi 進入臨床研究：
1. **Baxdrostat (AstraZeneca)**：進行中（PA Ⅲ 期 BAX-PA 試驗）。
2. **Lorundrostat (Mineralys)**：高血壓 Ⅲ 期（未專門開發 PA）。
3. **Vicadrostat (Boehringer Ingelheim)**：僅限與 Indapamide/Empagliflozin 複方（CKD）。
4. **Dexfadrostat (Damian Pharma)**：研發中斷（Development Abandoned）。

#### 1. Baxdrostat
目前研究最為深入的 ASi，對 CYP11B2 相較於 CYP11B1 具有約 100 倍的體外選擇性比值。

* **BrigHTN 試驗（Phase 2, NEJM 2022）**：在頑固性高血壓患者中，baxdrostat 展現出劑量依賴性的血壓下降。2 mg 劑量組 SBP 下降 -20.3 mmHg（相較安慰劑組 -9.4 mmHg，安慰劑校正後下降 -11.0 mmHg, p < 0.001）。
* **BaxHTN 試驗（Phase 3, NEJM 2025）**：
  * 包含複雜的試驗設計：第一階段（12 週雙盲）顯示 2 mg baxdrostat 使診間 SBP 下降 -9.8 mmHg（安慰劑校正後 -5.1 mmHg）。第二階段全員接受 2 mg 後，進入第三階段（第 24–32 週雙盲隨機撤藥階段），安慰劑撤藥組血壓回升，而持續使用 2 mg 組保持降壓效果（組間差 -3.9 mmHg）。
  * 血清醛固酮濃度在 12 週時下降 60%–65%；即使在隨機撤藥階段，第 24 至 32 週的醛固酮濃度僅輕微回升。
  * **藥效學相關性**：ARR 的下降幅度與血漿 baxdrostat 藥物濃度呈直接正相關（按四分位數增加）；SBP 的降低幅度與醛固酮及 ARR 的下降直接正相關，與 PRA 的升高呈負相關。
* **ABPM 與安全性研究**：
  * *24 小時動態血壓子研究（Hypertens Res 2025）*：2 mg baxdrostat 使 24 小時動態 SBP 下降 -16.6 mmHg（安慰劑校正 -14.0 mmHg, p < 0.0001），日間與夜間血壓全天候顯著下降。達到 24 小時 SBP < 130 mmHg 目標的患者比例從安慰劑組的 16.7% 大幅提升至 baxdrostat 組的 **70.6%**（OR = 15.2, 需治療人數 NNT = 2）。
  * *ACTH 刺激安全試驗*：使用 250 μg ACTH 評估 8 週 2 mg baxdrostat 治療前後的皮質醇反應，基礎及刺激後的皮質醇水準均未受顯著干擾，100% 患者維持正常的皮質醇反應（≥ 18 μg/dL）。
* **SPARK 試驗（Phase 2a in PA, Turcu A et al. NEJM 2025）**：
  * 無安慰劑對照的單臂試驗，劑量從 2 mg 遞增至 4 mg 及 8 mg（顯著高於高血壓試驗劑量）。
  * 結果顯示 SBP 平均下降 -24.9 mmHg，ARR 降低高達 **97.3%**，所有 5 例低血鉀患者均得到矯正。因使用高劑量，觀察到 DOC 濃度增加 11.4 倍，但未轉化為臨床不良反應。
* **BAX-PA 試驗（Phase 3 in PA, 進行中）**：
  * 設計：baxdrostat 2 mg 滴定至 4 mg 對比安慰劑（8 週） → 全員開放標籤 baxdrostat（36 週） → 隨機撤藥階段（8 週）。
  * **講者中心臨床病例分享（都靈大學高血壓中心）**：
    * *病例 1*：雙盲期血壓未降（可能為安慰劑組，SBP 142 mmHg），第 8 週轉為開放標籤 2 mg baxdrostat 後血壓劇降至 108 mmHg，不得不**停用背景抗高血壓藥物 verapamil**。
    * *病例 2*：雙盲期即顯著降壓（SBP 148 下降至 112 mmHg，可能為活性藥物組），開放標籤期成功停用背景利尿劑 HCTZ。
    * *病例 3*：雙盲期降壓極為顯著（SBP 142 下降至 98 mmHg），於第 8 週直接**停用背景 ARB 藥物 olmesartan**。
    * *病例 4*：近期剛納入，初步展現強效降壓反應。

#### 2. Lorundrostat
* **Target-HTN 試驗（Phase 2, JAMA 2023）**：在頑固性與未控制高血壓中，降壓未展現嚴格的劑量依賴性（50 mg 與 100 mg 效果相似）。次族群分析顯示在**肥胖（BMI > 30 kg/m²）**及**併用噻嗪類利尿劑（thiazide）**的患者中降壓效果顯著增強（BMI > 30 kg/m² 降幅達 -16.7 mmHg）。
* **Launch-HTN 試驗（Phase 3, JAMA 2025）**：所有患者均併用利尿劑，50 mg 組在第 6 週實現安慰劑校正後 SBP 下降 -9.1 mmHg (p < 0.0001)。然而，Target-HTN 中觀察到的肥胖族群差異**未能在 Phase 3 中獲得證實**（BMI > 30 與 < 30 無顯著差異），且依然缺乏劑量依賴性。
* **Advance-HTN 試驗（Phase 2, NEJM 2025）**：背景治療統一為 olmesartan 40 mg + Indapamide / HCTZ ± Amlodipine。Lorundrostat 50 mg 及 50→100 mg 滴定組展現相似的血壓下降（-13.9 vs -15.4 mmHg；安慰劑校正 -6.2 至 -7.4 mmHg）。

#### 3. Vicadrostat（BI 690517）
* 目前僅在慢性腎臟病（CKD）患者中進行測試（Tuttle KR et al. *Lancet* 2024），與 empagliflozin 聯用可顯著降低 UACR 達 33%–51%。
* **講者說明**：廠商未來僅規劃將 vicadrostat 與 empagliflozin 製作成**單一固定劑量複方藥物（fixed-dose combination）**上市許可，因此預計不會單獨用於 PA 或單純高血壓患者。

#### 4. Dexfadrostat（Dexfadrostat phosphate / DP13C201）
* **PA Phase 2 臨床試驗（Mulatero P et al. eClinicalMedicine 2024）**：
  * 納入 35 名 PA 患者，隨機分配至 4 mg、8 mg 或 12 mg QD 治療 8 週，後接 2 週安慰劑撤藥期。
  * **主要終點**：中位數 ARR 降低 **92%**（從 15.3 降至 0.6, p < 0.0001）；24 小時動態 SBP 下降 10.7–11.0 mmHg (p < 0.0001)，且 4 mg、8 mg、12 mg 三個劑量組均展現顯著療效。
  * **病型獨立性**：單側病變（APA, n=17）與雙側病變（BiPA / Undetermined, n=18）患者中展現出同等優異的降壓與醛固酮抑制效果。
  * **撤藥反應（Offset）**：與 baxdrostat 長效殘留效應不同，dexfadrostat 在停藥 2 週內，血壓、血鉀及 ARR 幾乎完全恢復至基準值。
  * **前驅物 DOC**：治療期間 DOC 呈劑量依賴性升高（12 mg 組達 4.3–5.0 nmol/L），停藥後恢復正常，且未引起臨床鹽皮質激素過多症狀。
* **講者宣布重要遺憾訊息**：藥廠目前已**決定中止（abandoned）dexfadrostat 的後續臨床開發**。因此，目前在 PA 的開發賽道上，**僅剩下 baxdrostat 繼續前進**。

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### 服藥依順性（Adherence）評估與總結

#### ASi 帶來的額外臨床優勢：客觀依順性監測
在頑固性高血壓與 PA 患者中，約有 30% 至 50% 的患者存在服藥依順性佳度不足（non-adherence）的問題（Vrijens B et al. *BMJ* 2008; Berra E et al. *Hypertension* 2016）。
傳統上使用治療藥物監測（therapeutic drug monitoring, TDM）成本極高且難以普及。使用 ASi 治療時，臨床醫師只需**直接檢測血漿／血清醛固酮水準**，若醛固酮未被深幅抑制，即可極為便利地判斷患者是否規律服藥。

#### MRA 與 ASi 的整體綜合比較

| 藥物類別 | 機制與優勢 | 臨床侷限與現狀 |
| :--- | :--- | :--- |
| **MRA（鹽皮質激素受體拮抗劑）** | 阻斷所有 MR 介導效應（醛固酮＋皮質醇＋其他因子）；受體端全面阻斷。 | 無法阻斷快速非基因效應。<br>• **Spironolactone**：劑量依賴性抗雄激素與促孕激素副作用（男性乳房發育）。<br>• **Eplerenone**：效能較弱、半衰期短（需 BID）、多國未上市。<br>• **Esaxerenone**：僅在日本上市。<br>• **Finerenone**：對 ASDN 穿透低，對 PA 降壓與解抑制效能過弱。 |
| **ASi（醛固酮合成酶抑制劑）** | 從源頭阻斷所有醛固酮介導效應（基因與非基因）；可透過測量醛固酮監測服藥依順性。 | 無法阻斷非醛固酮因子對 MR 的活化。<br>• **Baxdrostat**：目前唯一持續推進 PA 臨床 Ⅲ 期（BAX-PA）的候選藥物。<br>• **Lorundrostat**：僅開發一般／頑固性高血壓。<br>• **Dexfadrostat**：開發中斷。<br>• **Vicadrostat**：僅限 CKD 複方。 |

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### 現場問答

#### Q1：在 ASi 治療過程中觀察到的去氧皮質酮（DOC）顯著升高，是否會引發臨床擔憂？或者它是否真的不會轉化為任何臨床不良效應？

**座長提問**：ASi 導致的前驅物 DOC 上升是大家一直相當擔憂的問題。您個人是否對此感到擔憂？抑或您認為這在臨床上確實不會轉化為任何實質不良影響？

**Paolo Mulatero 醫師回答**：
DOC 的升高確實是一個非常核心且值得討論的重點。在生理學上，人體內約 95% 的 DOC 是與皮質素結合球蛋白（corticosteroid-binding globulin, CBG）緊密結合的。因此，從理論上講，即使總 DOC 濃度出現高達 10 倍甚至 20 倍的升高，其游離且具生物活性的 DOC 水準並不會達到引起臨床鹽皮質激素過多症狀的臨界值。

在 SPARK 臨床試驗中，雖然患者在治療初期觀察到 DOC 顯著上升，但隨後濃度趨於平穩甚至回落。在整個試驗過程中，DOC 的升高並未對患者的血壓造成反彈干擾，亦未引起低血鉀等鹽皮質激素過多的臨床表現。這些數據給予我們相對充分的臨床信心。然而，我們仍需要在未來更大規模的 Ⅲ 期臨床試驗族群中持續監測 DOC 水準及其長期安全性，以獲得最終的確定性結論。