# 杜興氏肌肉營養不良症之骨骼脆性：縮短風險與介入治療的差距

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY66
- **短講：** SY66-02｜Skeletal Fragility in Duchenne Muscular Dystrophy: Closing the Gap Between Risk and Intervention
- **講者：** Leanne M. Ward, MD, FRCPC, FASBMR

## 整理稿

### 杜興氏肌肉營養不良症與骨折負擔

杜興氏肌肉營養不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）是一種 X 聯隱性遺傳疾病（X-linked recessive disorder），屬於罕見疾病。在現代醫療環境下，大多數患者會在 4 至 6 歲之間獲得確診。此疾病主要源於 DMD 基因的缺失突變（deletion mutations）導致功能喪失（loss of function）。在未接受治療的自然病程中，患者會經歷進行性的肌肉力量惡化，通常在 10 歲左右失去行走能力（loss of ambulation），平均死亡年齡則落在成年早期。對患者家庭而言，這是一個極具破壞性的診斷。

<u>根據投影片補充：DMD 的發病率約為每 5,000 名活產男嬰中有 1 例；致病基因部位於 Xp21.2，包含 79 個外顯子（exons），其中缺失突變約佔 75%。</u>

超生理劑量（supraphysiological doses）的糖皮質激素（glucocorticoids, GC）在多項臨床試驗中展現出一致的療效，是目前全球最廣泛使用的標準治療。糖皮質激素能將患者維持活力的行走時間延長約 3 年；若採用每日給藥方案，可顯著降低脊椎側彎（scoliosis）的發生率；同時能改善心呼吸功能（cardiorespiratory function），這也為患者在失去行走能力後繼續使用激素提供了合理依據。此外，激素治療將患者的平均預期壽命延長至 20 多歲中後期，臨床上亦有患者存活至 30 多歲甚至極少數達到 40 多歲的報告。肌纖維壞死會引發發炎反應，而糖皮質激素主要透過抑制 NF-κB 系統來減輕發炎。然而，其嚴重的副作用限制了臨床應用：若在 5 歲以前開始使用糖皮質激素，患者發生骨折的風險將會翻倍。

目前美國食品藥物管理局（FDA）已核準多項超越傳統糖皮質激素（如 deflazacort）的 DMD 新型療法，包括離解性類固醇（dissociative steroid）、外顯子跳躍療法（exon skipping therapies）、基因治療（gene therapy）以及組織酮去乙醯化酶（HDAC）抑制劑。然而，身為內分泌科醫師必須清楚了解：所有這些新興療法目前仍建立在糖皮質激素治療的基礎（backbone）之上，在進行基因治療的前後圍手術期（peri-gene therapy）甚至需要使用更高劑量的糖皮質激素。因此在可預見的未來，我們仍無法讓患者脫離糖皮質激素，這也是今日討論骨骼照護的核心背景。

<u>根據投影片補充：核準的藥物細節包括：HDAC 抑制劑為 givinostat；外顯子跳躍療法包括針對 Exon 53 的 golodirsen 與 viltolarsen、針對 Exon 51 的 eteplirsen、針對 Exon 45 的 casimersen；基因治療為 delandistrogene moxeparvovec；離解性類固醇 vamorolone 於 2023 年獲准。</u>

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### 骨骼脆性的機轉與臨床負擔

DMD 患者長骨骨折（long-bone fracture）的發生主要由肌病（myopathy）本身驅動。臨床上常見剛確診為 DMD 的 4 歲男童，在尚未開始使用糖皮質激素前，就已發生股骨骨折（femur fracture）。

在 DMD 的病理生理中，存在著極為不利的肌細胞因子與骨細胞因子交互作用（myokine-osteokine relationship）：上調的肌細胞因子（如介白素-6, IL-6）與上調的骨細胞因子（如 RANK 配體, RANKL）均對骨骼健康產生有害影響。這種異常的細胞因子網絡加上缺乏負重（lack of weight bearing），共同驅動了肌病相關的骨骼表型。而為了維持肌肉功能所給予的長期超生理劑量糖皮質激素，幾乎損害了體內每一條骨骼強度維持途徑，因此糖皮質激素極大地加劇了脊椎表型（spine phenotype）的惡化。

<u>根據投影片補充：過量糖皮質激素還會影響生長板與骨骼新陳代謝，增加成骨細胞（osteoblast）、骨細胞（osteocyte）與軟骨細胞（chondrocyte）的凋亡，降低生長因子（growth factors）、性激素（sex steroids）與 Wnt 訊號，並減少腸道與腎臟對鈣質的吸收與重吸收。</u>

DMD 併發的骨質疏鬆症非常嚴重：
1. **提前喪失行走能力**：發生股骨或脛骨骨折的兒童與成人，常面臨預期外的提前失能。若原本預計可行走至 14 歲，卻在 8 歲因骨折而停止行走，這對患者及家庭是毀滅性的打擊。
2. **骨折後脂肪栓塞症候群**：骨折後可能併發脂肪栓塞症候群（fat embolism syndrome），引發急性呼吸窘迫而導致猝死。
3. **脊椎體骨折（vertebral fractures, VF）的連鎖反應**：若未獲得及時診斷與介入，脊柱可能發生嚴重塌陷。例如一名使用每日 deflazacort 長達 5 年且未接受任何脊柱監測的患者，出現了嚴重的全脊柱塌陷，伴隨劇烈疼痛、提前失去行走能力及潛在呼吸功能受損。

模型預測顯示，接受每日傳統糖皮質激素治療的 DMD 患者，一生中發生至少一次脊椎體骨折的終身風險高達 100%；而無論是否使用激素，非脊椎骨折（non-vertebral fracture）的發生率亦高達 30% 至 60%。更棘手的是，DMD 患者缺乏自發性（即無藥物輔助下）骨骼恢復的潛力；這與兒童急性淋巴性白血病（leukemia）不同，後者即使經歷嚴重的骨質疏鬆，在停藥後多數兒童仍能展現自發性的骨骼修復。

演講者團隊進行了一項系統性文獻回顧（De Ford & Ward et al. 2025），以繪製 DMD 的骨骼健康軌跡：首次長骨骨折平均發生於 7 至 9 歲；首次脊椎體骨折平均發生於 8 至 9 歲，即開始糖皮質激素治療後平均 2 年。這證實了 DMD 的骨質疏鬆不僅程度嚴重，而且發病年齡極早（precocious），隨後病型更會迅速擴大。

<u>根據投影片補充：De Ford & Ward et al. (2025) 的系統性回顧指出，DMD 診斷平均年齡為 3–6 歲，開始 GC 治療平均為 5–8 歲；建議在開始 GC 治療 2 年後啟動脊椎體骨折的例行篩檢；腰椎骨密度 Z 值（LS BMD Z-score）<-2 平均發生於開始 GC 後 43 個月；LS BMD Z-score 呈加速下降趨勢（平均 10.6 歲），骨折風險在 11–15 歲上升並於 14–15 歲達到高峰；失去行走能力平均發生於 10–12 歲。</u>

關於不同糖皮質激素給藥方案對肌肉與骨骼的利弊權衡：
* **每日 deflazacort**：伴隨最高的骨折風險。
* **每日 prednisone**：骨折風險次高。
* **間歇性 prednisolone/prednisone（例如給藥 10 天 / 停藥 10 天）**：骨折風險較低，但代價是肌肉強度的維持效果較差。
* **未接受激素治療者**：骨折機率依然高於正常人群。

因此，所有 DMD 患者，無論是否接受糖皮質激素治療、無論採用每日或間歇給藥方案，均需要進行系統性的骨骼健康監測。

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### 縱向骨骼健康表型分析

縱向骨骼健康表型分析（longitudinal skeletal health phenotyping）能揭示 DMD 骨質疏鬆症的進行性與嚴重要性。

在一項利用周邊定量電腦斷層掃描（pQCT）評估遠端脛骨（distal tibia）的研究中（Crabtree et al. 2022），研究人員將 DMD 男童與健康對照組進行了為期 2 年的追蹤：在 2 年追蹤期間保持行走能力的 DMD 男童，其遠端脛骨體積骨密度（volumetric BMD, vBMD）能維持一定水平；而失去行走能力的 DMD 男童，其遠端脛骨 vBMD 則出現了劇烈的陡降。這項客觀數據強調：骨骼保護治療必須在患者失去行走能力之前及早啟動。

在脊椎體骨折的縱向定量評估上，臨床採用 Genant 半定量法（Genant semiquantitative method, Genant SQ），並將各椎體的 Genant 分級加總得出脊柱變形指數（Spinal Deformity Index, SDI）：
* **Genant SQ 定義**：脊椎體高度比（vertebral height ratio）喪失 >20% 臨界值始定義為骨折。
  * **Grade 0**：正常（<20% 變形）。
  * **Grade 1**：輕度變形（高度喪失 >20%–25%）。
  * **Grade 2**：中度變形（高度喪失 >25%–40%）。
  * **Grade 3**：重度變形（高度喪失 >40%）。
* **SDI 計算**：將每個椎體的 Genant 分級累加，藉由追蹤 SDI 隨時間的變化，客觀評估脊柱坍塌的惡化或穩定情形。

典型案例顯示（Ma et al. 2017），一名患者 8 歲基期時 T9 椎體正常，1 年後（9 歲）T9 出現 Grade 1 骨折；若未獲治療，進展至 Grade 2，且 11 歲時 T10 亦發生新發骨折。這說明了未受控的脊柱塌陷如同「失控加速的列車（vertebral fracture cascade）」。

然而，在 DMD 這種持續進行的嚴重骨質疏鬆疾病中，由於患者缺乏自發修復能力，即便脊椎體高度比喪失尚未達到傳統的 20% 門檻（即「pre-20%」高度喪失），只要相較於先前影像存在明確的進行性高度下降，在臨床上即具有高度重要性。例如：一名 9 歲男童基期 T11 形態良好，3 年後（12 歲）T11 上終板（superior endplate）出現凹陷，雖然高度喪失未達 20%，但臨床上已被視為病理性壓迫，且常伴隨腰椎 BMD Z 值的顯著下降。

在 BMD 監測方面，腰椎（lumbar spine）BMD Z 值維持的時間往往比髖部（hip）更久。因此，必須進行多部位（multimodal）BMD 評估；若實施多部位監測，會發現髖部是 BMD Z 值最早開始下降的部位。

演講者團隊與國際學者進一步分析了兒童 DMD 患者發生即刻骨折（imminent fracture）的風險因子（Phung & Ward 2023, 2024; Panicucci et al. 2025; Phung & Ward et al. 2025）：肌病程度、糖皮質激素劑量與累積時間、糖皮質激素誘發的內分泌疾病（GC-induced endocrinopathy）、既往骨折史、腰椎 vBMD 與全髖部（total hip）aBMD、骨齡延遲（delay in bone age），以及骨骼健康指數（Bone Health Index, BHI）下降（利用 AI 軟體 BoneXpert 在左手骨齡 X 光片上量測掌骨所獲得的骨強度替代指標）。

演講者發表的多重波鬆迴歸模型（Multiple Poisson Regression Model, Phung & Ward et al. 2025）評估了與脊柱變形指數（SDI）增加相關的獨立風險因子：

| 臨床參數 | 發生率比（Incidence Rate Ratio, IRR）(95% CI) | p 值 |
| :--- | :--- | :--- |
| **腰椎 aBMD Z 值較低** | 4.4 (2.7 to 7.4) | <0.001 |
| **體重 Z 值較高** | 4.0 (2.6 to 6.2) | <0.001 |
| **BoneXpert BHI Z 值較低** | 2.9 (2.0 to 4.2) | <0.001 |
| **身高 Z 值較低** | 2.4 (1.4 to 4.1) | 0.002 |
| **平均每日激素劑量較高（每增加 0.1 mg/kg/day）** | 2.2 (1.4 to 3.4) | 0.001 |

<u>根據投影片補充：該模型中訪視年齡（Age at visit）的 IRR 為 0.95 (0.8 to 1.2), p = 0.656。</u>

註：身高矮小本身並非直接增加骨折風險，而是代表全身性糖皮質激素累積暴露量極高的替代指標。

關於內分泌併發症與骨折風險的互動：
* **體重過重**：體重較重的患兒更容易在跌倒（如伸展手臂支撐）時承受更大衝擊，難以維持肌肉強度與預防骨折。
* **青春期延遲（delayed puberty）**：青春期延遲是骨折的明確風險因子。在與青少年患者討論青春期誘導（pubertal induction）時需要極細致的溝通。部分男孩渴望進入青春期以獲得低沉嗓音與男性化特徵；但亦有 16 歲患者表示，其身高僅相當於 8 歲兒童，若此時長出鬍鬚，反而使其在同齡人中更加顯眼。儘管存在心理社會層面的考量，研究證實給予睾固酮（testosterone）補充能有效阻止脊椎體骨折的進展（Loscalzo & Crane 2024），這為青春期誘導提供了強烈的生物學依據。

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### 早期預防性骨骼保護治療

鑑於 DMD 骨骼脆性具有高度侵襲性與早發性，臨床上必須及時開展超前部署的骨骼保護（early anticipatory bone protection）。

在 2018 年發布的國際指南（Birnkrant et al., *Lancet Neurol*）中，受限於當時的證據，建議在「出現至少一次低創傷性脊椎體骨折或非脊椎骨折」時啟動骨骼保護治療。然而，演講者強調：當骨折已經發生時才治療，顯然為時已晚。

目前由 OPTIMIZE DMD Consortium 擬定、即將投遞至 *Journal of Neuromuscular Diseases* 的最新國際共識建議：應在首次骨折發生前即啟動治療，以維持患者的行走能力並阻斷脊椎坍塌的連鎖反應。

**預防性骨骼保護治療的啟動指標（觸發條件）**：
1. **出現明確的脊椎體高度比喪失（evident vertebral height ratio loss）**：即使尚未達到傳統 >20% 的骨折定義門檻（即包含微小但進行性的高度改變）。
2. **腰椎或髖部 BMD Z 值出現臨床上顯著的下降**：定義為 Z 值下降 ≥0.5 個標準差（SD）。

**最新的骨骼健康監測與治療流程範式**：
* **基準期（診斷或開始激素時）**：每年進行一次腰椎與髖部 DXA 掃描<u>（部分中心亦加做全身除去頭部 [TBLH] 及遠端股骨側位 [LDF] BMD）</u>。
* **脊柱影像監測**：
  * **使用糖皮質激素者**：無論劑量或給藥方案，每年進行一次脊柱影像檢查（傳統 X 光或 DXA 脊椎骨折評估 [VFA]）。
  * **未使用糖皮質激素者**：每 2 至 3 年進行一次脊柱影像檢查。
  * **特殊情況**：若出現背痛或 BMD Z 值下降 ≥0.5 SD，應提高脊柱影像檢查頻率。
* **治療介入與維持**：一旦符合上述啟動指標，即開始靜脈雙磷酸鹽（IV bisphosphonate，如 zoledronic acid 或 pamidronate）治療。只要患者持續接受糖皮質激素治療，骨骼保護即應全程維持；若臨床仍有未滿足的需求且安全性良好，可考慮進一步延長治療。

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### 雙磷酸鹽與 Denosumab

當患者符合介入標準後，應如何預防與治療骨骼脆性？演講者將患者區分為「骨骼未成熟（skeletally immature）」與「骨骼成熟（skeletally mature）」兩大類來探討。

針對**骨骼未成熟的兒童與青少年**：
綜合 DMD 及兒童骨質疏鬆症的整體證據，首選（first line）治療為靜脈雙磷酸鹽（IV bisphosphonate）。因為 DMD 屬於高度侵襲性的骨質疏鬆，必須使用具高生物利用率（high bioavailability）的藥物來對抗。口服雙磷酸鹽（oral bisphosphonates）僅作為二線（second line）選擇，用於靜脈途徑無法取得或不可行的情況。

演講者團隊進行的系統性回顧（Landfeldt, Phung & Ward, *Neurology* 2024）比較了口服與靜脈藥物對腰椎 aBMD Z 值的年度平均改變量：
* 口服 risedronate：-0.03 SD/年
* 口服 alendronate：0.09 SD/年
* 靜脈 zoledronic acid：0.45 至 0.75 SD/年

這證實靜脈 zoledronic acid 在提升骨密度方面顯著優於口服藥物。

**雙磷酸鹽治療在 DMD 的短期療效**：
目前有兩項隨機對照試驗（RCT）提供了短期證據：
1. **Zoledronic acid 對比靜脈安慰劑**（Ward et al., *JCEM* 2021）：針對兒童激素誘發骨質疏鬆症，其中三分之一為 DMD 患者。
2. **Zoledronic acid 對比單純補充鈣與維生素 D**（Zacharin et al., *JCEM* 2021）：針對 DMD 專一性對照試驗。

兩項試驗均顯示靜脈 zoledronic acid 能顯著提升腰椎 BMD Z 值，最大的 BMD 增幅發生在前 6 個月，隨後進入平台期並維持效果至 12 到 24 個月。在 DMD 專一性試驗中，對照組有 24% 出現新發脊椎體骨折，而 zoledronic acid 組僅為 15%（臨床差異顯著）；且對照組有數名患者出現嚴重的 Grade 3 新發骨折，必須中止試驗並緊急接受 zoledronic acid 治療。

**雙磷酸鹽治療在 DMD 的長期療效**：
過去全球缺乏 2 年以上的長期追蹤數據。演講者團隊整理了一項包含 32 名每日使用激素的 DMD 患兒研究（Bakhamis, Scharke & Ward, 數據整理中）：
* 基期平均年齡：11.0 歲（範圍 5.3 至 16.3 歲）。
* 靜脈 pamidronate 或 zoledronic acid 平均治療時間：4.7 年（範圍 2.0 至 9.3 年）。

前後對比結果顯示：
* **BMD 改變**：腰椎（p<0.001）、全髖部（p=0.002）及 TBLH（p<0.001）的 BMD Z 值均獲得統計學上顯著的提升。值得注意的是，該族群的髖部 BMD Z 值顯著低於腰椎，符合臨床觀察。
* **脊柱表型保護**：治療前 88%（24/27）的患者患有脊椎體骨折（平均每人 3.4 處，平均 SDI 為 5.0）；經過平均近 5 年的靜脈雙磷酸鹽治療後，78%（21/27）仍有骨折，平均每人普遍骨折數仍維持在 3.4 處，平均 SDI 為 5.5。這證實儘管基期骨折負擔極高，靜脈雙磷酸鹽成功讓大多數患者的脊柱表型「保持穩定（held fast）」，阻止了脊柱塌陷的進展。
* **非脊椎骨折**：34.3%（11/32）的患者出現新發非脊椎骨折<u>（共 23 處，包括脛骨/腓骨 14 處、股骨 5 處、橈骨/尺骨 2 處、肱骨 2 處）</u>，且幾乎集中於下肢長骨。

演講者指出，雙磷酸鹽主要作用於松質骨（trabecular bone）豐富的部位（如脊柱與髖部），而對皮質骨（cortical bone）為主、表面積較小的長骨療效較差。雙磷酸鹽無法改變 DMD 患者因肌病所導致的長骨橫截面積偏小（small cross-sectional diameter）與幾何構造缺陷。這也為促骨生成（anabolic）等新型療法的探索開啟了門徑。

**為何 Denosumab 不適用於 DMD 兒童？**
理論上，DMD 患者的骨骼與肌肉組織中 RANKL 均呈現上調，使用 RANKL 抑制劑 denosumab 似乎具有吸引力。臨床曾有疑問：DMD 本身的低骨轉換率（low bone turnover）加上長期糖皮質激素作用，是否能抵禦 denosumab 給藥過程中的「反彈性高血鈣（rebound hypercalcemia）」？

演講者的回答是：絕不可能（A resounding NO）。

演講者展示了發表於 *European Journal of Endocrinology* (Montero-Lopez, Ward, Hogler et al. 2025) 的案例：
1. **幹骺端密實帶（Metaphyseal bands）**：Denosumab 作為強效抗吸收劑，會在生長中的骨骼幹骺端形成極為緻密的骨塊帶（dense block of bone）。
2. **應力集中點（Stress riser）與骨折**：緻密骨帶與正常骨骼交界處形成應力集中點，導致下肢發生穿過幹骺端密實帶的病理性骨折。
3. **反彈性高血鈣**：反彈性高血鈣發生在活躍治療期間（非僅限於停藥後），並伴隨先前獲得的 BMD 增益出現劇烈回吐。

更嚴重的是，反彈性高血鈣在 DMD 患者身上的後果比非肌病患者更為致命：高血鈣會直接引發肌肉分解代謝（muscle catabolism），臨床可觀察到極高的尿肌酐酸排洩（hypercreatininuria）。因此，演講者強調：Denosumab 在 DMD 兒童中絕非可行的治療選項。

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### 骨骼成熟的 DMD 成人患者

關於骨骼成熟的 DMD 成人患者之骨骼脆性預防與治療，目前臨床上完全沒有專一性的研究數據。

為了展現成人表型的極高異質性（heterogeneity），演講者展示了利用高解析度周邊定量電腦斷層掃描（HR-pQCT）評估成人 DMD 患者遠端橈骨的未發表影像：
* **對照組**：30 歲健康男性對照，松質骨 vBMD Z 值為 +0.5。
* **病例 A（25 歲）**：已失去行走能力，從未接受過激素治療，亦從未接受過骨骼保護，松質骨 vBMD Z 值為 -2.2。
* **病例 B（19 歲）**：仍具行走能力，長期使用激素，並接受了 7 年 zoledronic acid 治療，松質骨 vBMD Z 值為 -3.3。
* **病例 C（32 歲）**：非行走狀態，長期使用激素，曾接受了 13 年的 denosumab 治療，松質骨 vBMD Z 值高達 -5.5。
* **病例 D（24 歲）**：非行走狀態，長期使用激素，曾接受 zoledronic acid，但在 19 歲尚處於生長階段時即錯誤停用雙磷酸鹽，松質骨 vBMD Z 值高達 -5.7。（演講者特別強調：絕不推薦在個體仍在生長時停止雙磷酸鹽治療）。

在臨床實務中，若參考美國風濕病學會（ACR）2022/2023 年發布的成人糖皮質激素誘發骨質疏鬆症（GIO）指南來治療成人 DMD 患者，會面臨以下巨大挑戰：
* **口服雙磷酸鹽**：成人 DMD 患者常伴隨吞嚥困難（dysphagia），無法安全吞服錠劑且不可碾碎；加上激素本身已增加食道炎（esophagitis）風險，因此不適用。
* **Denosumab**：存在前述嚴重的反彈性高血鈣及其引發的不可逆肌肉分解代謝風險。
* **Teriparatide**：在 DMD 中的數據極有限；且研究顯示若童年時期曾使用過靜脈雙磷酸鹽，teriparatide 的促骨生成效果會大打折扣。
* **抗硬骨素抗體（Anti-sclerostin antibodies, 如 romosozumab）**：目前尚無在 DMD 患者使用的案例報告。臨床顧慮在於：硬骨素抗體標準的 1 年療程難以長效救拔如此嚴重的骨骼表型，且 DMD 患者多死於心呼吸衰竭，該藥物潛在的心血管風險（cardiovascular concerns）令人疑慮。

**現階段成人 DMD 的處方建議**：
在缺乏其他直接證據下，靜脈雙磷酸鹽（IV bisphosphonates）仍是目前唯一可行且最常用的選擇。當患者骨骼成熟後，可採用每年一次（annual dosing）的給藥維護方案。

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### Vamorolone 與未來展望

慢性病相關骨質疏鬆症管理的第一原則，是有效治療原發疾病，且理想上應採用具「備素作用（steroid-sparing）」的藥物。

**新型離解性類固醇 Vamorolone**：
Vamorolone 是一種部分離解性類固醇（partially dissociative steroid），設計初衷是保留糖皮質激素的抗發炎效益，同時與導致副作用的途徑分離。美國 FDA 於 2023 年 10 月核準其用於 DMD 治療。
* **療效**：在長達 3 年的臨床試驗中（Clemens 2026, Guglieri 2022, Mah 2022, Dang 2024），Vamorolone 在改善肌肉力量方面展現出與 prednisone 及 deflazacort 相當的療效。
* **內分泌與骨骼優勢**：患者的身高生長（growth）得以維持正常，且脊柱部位的骨骼強度與骨轉換標記（bone turnover markers）獲得顯著改善。

**構造與活性關係（Structure/Activity Relationships）**：
Vamorolone 的分子結構缺乏傳統皮質類固醇的 11β-氧原子（11β oxygen），因此不是 11β-HSD 酵素的底物，不需要在體內進行前藥（prodrug）轉化。其結構中引入了 9,11 雙鍵（9,11 double bond），改變了分子構型，使其與受體結合方式不同：基因反式激活（transactivation）活性降低，從而減少副作用；具鹽皮質素受體拮抗作用（mineralocorticoid antagonist），這一特性對腎上腺功能不全（adrenal insufficiency, AI）的管理具有重要警示意義。

<u>根據投影片補充：Vamorolone 與傳統 prednisolone 和 deflazacort（其活性代謝物為 deacetylated deflazacort）相比，結構差異使其在受體結合腔內（如與 Gln39、Arg80、Asn33、Gln111、Thr208 的氫鍵作用）表現出獨特的立體化學特性。</u>

**Vamorolone 3 年臨床試驗關鍵數據**：
* **骨轉換標記**：恢復正常，理論上有助於骨骼對機械負重（如行走）產生更好的適應性，並改善骨折癒合。
* **脊椎體骨折發生率**：追蹤 3 年，Vamorolone 組的脊椎體骨折盛行率約為 12.8%（~13%），而使用每日 prednisone 或每日 deflazacort 的對照組骨折率則高達 25.9% 至 28.6%（超過兩倍）；間歇性 prednisone 組在 3 年時亦未觀察到脊椎骨折。
* **股骨骨折**：Vamorolone 無法防止股骨骨折的發生<u>（例如一名使用 Vamorolone 長達 4 年的 7 歲 DMD 男童在學校玩耍跌倒導致右股骨骨折）</u>。演講者提醒，股骨骨折是由肌病（myopathy）驅動的病理性骨折，在我們能真正修復轉肌蛋白缺失（dystrophinopathy）之前，長骨骨折仍會持續發生。

**Vamorolone 的臨床優劣總結**：

| 已證實的效益 (What We Know) | 限制與未解之謎 (What We Don't Know / Limitations) |
| :--- | :--- |
| 1. 使線性身高生長恢復正常 | 1. 無法防止體重過重（excess weight gain） |
| 2. 改善骨轉換標記 | 2. 無法防止腎上腺抑制（adrenal suppression） |
| 3. 顯著降低（但未完全消除）脊椎體骨折 | 3. **不可用於「激素應激劑量（steroid stress dosing）」**（因具鹽皮質素受體拮抗作用） |
| 4. 肌肉強度療效（3 年內）相當於傳統激素 | 4. 長期（>3 年）對肌肉、脊柱側彎及心呼吸功能的保護是否等同傳統激素尚不明確 |
| | 5. 是否能使青春期發育恢復正常仍未知 |

**OPTIMIZE DMD 國際聯盟**：
鑑於 DMD 屬於罕見疾病，臨床研究難度極高，演講者團隊發起成立了 OPTIMIZE DMD Consortium（官方網站：[optimizedmd.org](https://optimizedmd.org)）。該聯盟匯集了全球學者、臨床專家與患者倡議團體，設立多個專門工作小組，旨在全面優化 DMD 患者在骨質疏鬆預防、成人照護、生長發育、青春期誘導、體重管理及腎上腺功能不全等全方位的內分泌與骨骼健康管理。

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### 現場問答

#### 問題一：Romosozumab 是否可能透過短療程或週期性給藥的方式用於成人 DMD 患者？
**聽眾：** 感謝 Leanne 帶來極為精彩且重要的演講。關於成人 DMD 患者，考慮到 Romosozumab 潛在的心血管風險，在本屆大會上 Ben Leder 教授團隊提出了 Romosozumab 的短療程（例如治療 1 至 3 個月引發快速的骨促進合成反應後即停藥，隨後接續雙磷酸鹽）以降低心血管風險的方案。您認為這種短療程、週期性給藥策略是否有可能成為成人 DMD 患者的一項新選擇？

**Dr. Leanne Ward：** 這確實是一個非常值得深入研究的方向。在 DMD 患者體內，硬骨素（sclerostin）水平確實是升高的；雖然硬骨素並非 DMD 病理機制的根本核心，但其升高提供了某種治療合理性。我認為臨床確實需要針對 Romosozumab 的利弊進行嚴謹的研究。

但我必須指出一個核心疑問：DMD 患者的骨骼極為細弱（gracile bones），雙磷酸鹽無法改善骨骼的橫截面積與幾何尺寸。Romosozumab 的骨促進合成效果是否「足夠強大」到能克服如此極端侵襲性的骨質疏鬆？我們或許能觀察到部分骨密度改善，但這是否足以防止骨折？我認為最根本的解方仍是修復轉肌蛋白缺失（dystrophinopathy）。不過，我非常歡迎並鼓勵成人骨科與內分泌學者對此開展臨床研究，因為患者族群對於嘗試新型骨質疏鬆療法持開放態度。

#### 問題二：關於雙特異性 DKK1–Sclerostin 抗體的發展前景如何？
**聽眾：** 目前有一款針對 DKK1 與硬骨素（sclerostin）的新型雙特異性抗體正在早期臨床階段進行探索（如用於成骨不全症 Osteogenesis Imperfecta, OI）。若該藥物未來證實不具備 Romosozumab 的心血管毒性，是否可能成為成人 DMD 的新工具？

**Dr. Leanne Ward：** 是的，我們的研究團隊及現場的多位同仁目前正參與兒童 Romosozumab 及抗硬骨素抗體在成骨不全症（OI）的臨床試驗。我們正從 OI 中累積臨床經驗，並思考未來如何將其調適並應用於 DMD。

但就目前而言，我們的首要任務依然是確保臨床醫師能夠早期識別 DMD 的骨骼表型、例行進行脊柱影像監測並開展超前部署的早期介入，絕不能讓骨質疏鬆惡化到難以控制的地步。