# 兒童甲狀腺癌的臨床表現與病理特徵（Clinical Presentation and Pathologic Features of Pediatric Thyroid Cancer）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY69
- **短講：** SY69-01｜Clinical Presentation and Pathologic Features of Pediatric Thyroid Cancer
- **講者：** Simone de Leo, M.D.

## 整理稿

### 簡介與兒童甲狀腺癌的定義及流行病學轉變

本場演講由密西根大學（University of Michigan）**Debbie Chen** 醫師主持，邀請義大利米蘭聖保羅醫院（San Paolo Hospital）小兒與成人甲狀腺癌專家 **Simone De Leo** 醫師，針對兒童分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma, DTC）的臨床表現、病理特徵、治療反應與預後進行深度剖析。

在 2015 年，美國甲狀腺協會（American Thyroid Association, ATA）發布了專為兒童甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌指引，將「兒童族群」明確定義為**年齡在 18 歲（含）以下**的患者。講者強調，這一定義對於臨床實務與研究至關重要，能確保不同研究世代（cohorts）之間具備同質性與可比性。雖然部分醫療中心在實際過渡至成人照護時可能延伸至 21 歲，但研究規範上仍以 18 歲為劃分界線。

<u>Slides 延伸補充：ATA 2015 兒童指引 Recommendation 1 提及，統一建立 18 歲的年齡上限能更明確評估發育對腫瘤行為的影響；各中心可於 18 至 21 歲之間彈性進行成人照護轉銜，而在轉銜完成前均可依此指引管理（Recommendation rating: C）。</u>

甲狀腺癌在兒童族群中屬於罕見疾病：
- **小於 10 歲兒童**：發生率約為**每 100 萬人中 1 例**。
- **10 至 18 歲青少年**：發生率上升至約**每 7.5 萬人中 1 例**。

然而，兒童 DTC 的發病率正呈現上升趨勢。此成長尤以微小腫瘤（小於 1 cm）及乳突狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）最為顯著。講者指出，超音波（ultrasonography）廣泛應用所帶來的檢出率提升是主因之一，但無法排除其他環境或生物學因素的影響。

<u>Slides 延伸補充：根據 Bernier et al. (2019) 與 Spinelli et al. (2022) 的研究數據，兒童 DTC 的年發生率成長率達到 4.4%，自 1998 年的每 100 萬人 4.8 例增加至 2013 年的每 100 萬人 8.8 例。小於 1 cm 的腫瘤增加幅度遠高於大於 2 cm 的腫瘤。</u>

早在 2000 年代初期，學者即注意到兒童甲狀腺癌與成人截然不同。2004 年發表的一項研究（Chow et al.）指出兒童患者有較高的淋巴結轉移與肺轉移風險，但該研究僅納入 60 例患者且將兒童年齡定義為 21 歲以下，無法完全反映當代定義。

為釐清兒童甲狀腺癌隨時間演變的趨勢，波蘭團隊（Kropinska et al., 2024）分析了自 1970 年至 2015 年收治的 475 例連續性兒童 DTC 患者：
1. **人口學與局部侵犯**：性別比例、診斷年齡及外甲狀腺侵犯（extrathyroidal extension, ETE）比例隨時間保持穩定。
2. **組織型態轉變**：濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）的比例大幅下降了近十倍，從 1990 年代初期（1991–1995）的 **22.2%** 驟降至近年（2011–2015）的 **2.0%**。
3. **腫瘤大小**：微小腫瘤（小於 1 cm 或 1–2 cm）顯著增加。
4. **多發性與遠端轉移**：多發性（multifocality）整體呈現下降，小於 1 cm 的腫瘤降幅最明顯；遠端轉移比例則從 1990 年代初期的 **18.1%** 下降至近年的 **9.0%**。

講者推理指出，這種初診嚴重度下降的現象，反映了更多低侵襲性腫瘤在早期即被診斷出來。此外，FTC 比例的巨幅下降，與波蘭於 2000 年前後實施的全民食鹽加碘政策密切相關，因為碘缺乏（iodine deficiency）環境已知會增加 FTC 的發生率。

<u>Slides 延伸補充：波蘭 475 例兒童 DTC 研究中，1970–1990 年代（n=50）小於 1 cm 腫瘤的多發性高達 100%（4/4），至 2011–2015 年（n=101）降至 13.5%（5/37，p < 0.001）；中央區淋巴結轉移 N1a 從 8.0% 增加至 30.7%（p < 0.001），主要與手術及病理檢查精細度提升有關。</u>

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### 當代義大利與北美大型同儕世代研究比較

由於早期文獻樣本數多小於 100 例且年代久遠，講者強調必須透過**符合當代指引定義（≤18 歲）、樣本數大且收案年代近期**的大型世代研究，才能真實描繪當前的臨床與病理全貌。演講重點聚焦於兩項最新發表的大型當代研究：

1. **義大利多中心回溯性世代研究**（De Leo et al., 2025, *Thyroid*）：納入 2000 年後診斷的 538 例患者。
2. **北美兒童與青少年甲狀腺聯盟研究**（Child and Adolescent Thyroid Consortium, CATC; Wasserman et al., 2026, *JCEM*）：成立於 2019 年的美加多中心合作計畫，納入 715 例患者。

<u>Slides 延伸補充：義大利世代篩選流程為 610 例潛在患者中剔除髓質癌 17 例、年齡 >18 歲 22 例、2000 年前診斷 16 例及缺失追蹤資訊 17 例，最終納入 538 例。CATC 世代排除資訊不全 7 例、篩狀-桑椹狀癌 4 例、嗜酸性細胞癌 2 例、低分化甲狀腺癌（PDTC）2 例及分化型未分化 1 例，最終納入 715 例。</u>

兩大當代世代研究展現出高度一致的臨床與病理特徵：

| 特徵項目 | 義大利世代（*n* = 538） | 北美 CATC 世代（*n* = 715） | 成人甲狀腺癌文獻參考對照 |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **女性比例** | 74.5% | 78.3% | ~80% |
| **診斷年齡中位數** | 15.2 歲 | 15.0 歲 | 45–50 歲 |
| **體外放射治療（EBRT）暴露史** | 4.5% | 5.5% | 極低 |
| **乳突狀癌（PTC）比例** | 93.5% | 94.1% | 80–90% |
| **侵襲性 PTC 亞型比例** | 19.6% | 10.3% | 10–15% |
| **T3 或 T4 期腫瘤** | ~25% (T4: 5.0%) | ~25% (T4: 4.2%) | T4 僅 2–3% |
| **腫瘤大小中位數** | 18 mm | 18 mm | 12 mm |
| **淋巴結轉移（N1）** | 52.3% | 62.5% | 20–30% |
| **側頸區淋巴結轉移（N1b）** | 26.8% | 39.2% | 8–15% |
| **遠端轉移（M1，主要是肺）** | 15.7% | 15.7% | 2–4% |
| **巨觀外甲狀腺侵犯（Gross ETE）** | 17.1% | 11.1% | 3–5% |
| **血管侵犯（Angioinvasion）** | 40.8% | — | 10–15% |
| **多發性（Multifocality）** | 42.1% | — | ~40% |

<u>Slides 延伸補充：義大利世代的細部病理顯示：CPTC 佔 53.9%、濾泡亞型（FVPTC）佔 18.4%、彌漫硬化型（sclerosing）佔 17.4%、其他侵襲性亞型（包含實體型 solid、柱狀細胞型 columnar、高細胞型 tall cell、鞋釘型 hobnail）佔 10.3%。細針抽吸細胞學（FNA）診斷中，惡性占 46.2%、疑似惡性 18.6%、未定型（indeterminate）27.4%、良性 7.9%。</u>

講者特別強調，兒童 DTC 絕非「成人腫瘤的縮小版」。其臨床表現更具**強烈侵襲性**：初診時腫瘤較大、侵襲性 PTC 亞型比例更高、外甲狀腺侵犯與血管侵犯更常見，且高達半數以上伴隨淋巴結轉移（側頸區 N1b 達 30–40%），遠端轉移率更是成人的近 4 至 5 倍（15.7% vs 2–4%）。對於多發性，講者存有疑慮，因為約 40% 的發生率與成人相去不遠，且隨著診斷早期化可能呈下降趨勢。

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### 治療反應與疾病持續性預測因子

儘管兒童 DTC 初診時表現極具侵襲性，但患者對治療的總體反應良好：

- **義大利世代**（中位追蹤 7 年）：
  - **無疾病證據（no evidence of disease, NED）**：**77.0%**（*n* = 414）。
  - **疾病持續（persistent disease）**：**23.0%**（*n* = 124），包含**生化性不完全反應（biochemical incomplete response, BIR）** **12.6%**（*n* = 68）與**結構性不完全反應（structural incomplete response, SIR）** **10.4%**（*n* = 56）。
- **北美 CATC 世代**（中位追蹤 5.7 年）：
  - **NED**：**66.5%**（*n* = 410）。
  - **不完全反應**：**33.5%**（*n* = 207），包含 BIR **12.0%**（*n* = 74）與 SIR **21.6%**（*n* = 133）。
- **法國 Gustave Roussy 世代**（Sapuppo et al., 2021, *n* = 260，中位追蹤 8.2 年）：
  - 卓越反應（Excellent response）：**74.3%**（*n* = 193）。
  - 生化持續：**6.5%**（*n* = 17）。
  - 結構持續（SIR）：**19.2%**（*n* = 50）。

對於義大利與北美世代在結構性持續疾病（SIR：10.4% vs 21.6%）上的差異，講者指出兩者追蹤時間相當，**治療策略的積極程度**可能是潛在影響因素：
1. **手術範疇**：義大利世代僅有 **1.5%**（*n* = 8）接受單側甲狀腺切除術（lobectomy），**98.5%** 接受全甲狀腺切除術（total thyroidectomy）；而北美 CATC 世代約有 **8%**（指引發布前 12.7%、指引發布後 4.6%）進行單側切除。
2. **放射性碘治療（radioactive iodine therapy, RAIT）**：義大利世代有 **92.5%**（*n* = 493/533）接受 RAIT（中位劑量 50 mCi [IQR 30–100 mCi]）；而 CATC 世代的 RAIT 接受率為 **68.6%**（指引發布前 76.6%、指引發布後 61.9%）。

義大利的治療手段顯然更為積極，這可能降低了結構性復發/持續的檢出率，惟觀察性研究無法確立因果關係。

<u>Slides 延伸補充：義大利世代多變數迴歸分析顯示，疾病持續（BIR + SIR）與結構性持續（SIR）的獨立預測因子如下：</u>

| 預測因子項目 | 評估疾病終點 | 勝算比（Odds Ratio, OR） | 95% 信心區間 | *p* 值 |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| **巨觀外甲狀腺侵犯（Gross ETE）** | 疾病持續（BIR + SIR vs NED） | **2.81** | 1.49 – 5.32 | 0.0015 |
| **RAIT 後全身掃描（WBS）顯示淋巴結攝取** | 疾病持續（BIR + SIR vs NED） | **3.31** | 1.77 – 6.19 | 0.0002 |
| **T4 期腫瘤** | 結構性持續（SIR vs BIR + NED） | **4.30** | 1.38 – 13.44 | 0.0120 |
| **RAIT 後全身掃描（WBS）顯示淋巴結攝取** | 結構性持續（SIR vs BIR + NED） | **3.39** | 1.50 – 7.67 | 0.0030 |

講者特別補充，多發性、組織型態（histotype）與特定病理亞型在義大利研究中均**未展現**獨立預估疾病持續的統計顯著性。

另一方面，CATC 研究針對外甲狀腺侵犯（ETE）呈現了關鍵發現：**即便僅有微觀外甲狀腺侵犯（Minimal ETE），亦與淋巴結轉移、遠端轉移及 SIR 顯著相關**。CATC 數據顯示：
- **包膜內腫瘤（Intrathyroidal）**：SIR 僅 **5.8%**（N1b 佔 21.9%、M1 佔 5.2%）。
- **微觀 ETE（Minimal ETE）**：SIR 上升至 **36.9%**（N1b 佔 62.9%、M1 佔 23.7%）。
- **巨觀 ETE（Gross ETE）**：SIR 高達 **56.9%**（N1b 佔 92.0%、M1 佔 52.0%）。

講者強調，這與成人 DTC 中「Minimal ETE 預後影響極小」的認知有顯著不同，顯示兒童患者對 Minimal ETE 需給予更高程度的警覺。

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### 預後存活率與風險分層系統

儘管初診時病情嚴重且疾病持續率不低，兒童 DTC 患者的**長期存活率極佳**（overall survival is excellent）：

梅奧診所（Mayo Clinic; Hay et al., 2010）追蹤了 1940 至 2008 年間收治的 215 例兒童及青少年 PTC 患者，中位追蹤時間長達 **28.7 年**：
- **術後前 20 年內**：甲狀腺癌疾病特異性死亡率（disease-specific mortality）為 **0%**（即使在初診即有遠端轉移的 12 例患者中，前 20 年亦無人死於 PTC）。
- **術後 25 年以上**：僅記錄到 2 例 PTC 相關死亡。
- **當代世代**：義大利世代（538 例）追蹤期間死亡率為 **0**；CATC 世代（715 例）僅有 1 例死亡，且確定與甲狀腺癌無關。

<u>Slides 延伸補充：由於死亡率極低，傳統美國癌症聯合委員會（AJCC）分期系統在兒童患者中的臨床實用性受限。因兒童患者年齡均小於 55 歲，AJCC 分期不存在 III 期或 IV 期：無遠端轉移者一律為 I 期（Stage I），有遠端轉移者一律為 II 期（Stage II）。AJCC 分期主要預測「存活率」而非「疾病持續或復發」。</u>

為了符合臨床照護需求，ATA 提出了專為小兒設計的風險分層系統（ATA Pediatric Risk Stratification），旨在預估持續或復發疾病的風險：

1. **低風險（Low Risk）**：腫瘤巨觀上侷限於甲狀腺內，淋巴結為 N0 或 Nx，或僅有偶發性微觀中央區淋巴結轉移（incidental N1a，僅少數微觀轉移）。
2. **中風險（Intermediate Risk）**：廣泛中央區淋巴結轉移（extensive N1a）或微觀側頸區淋巴結轉移（minimal N1b）。
3. **高風險（High Risk）**：區域廣泛性側頸區淋巴結轉移（extensive N1b）或局部侵犯性腫瘤（T4 腫瘤），無論是否伴隨遠端轉移。

講者認為，此分層系統更能提供小兒內分泌醫師實用的臨床指引。

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### 青春期前（Prepubertal）患者的特徵與年齡相關預後

演講最後，De Leo 醫師強調**青春期前兒童（Prepubertal patients，通常以 ≤10 歲定義）**具備高度特殊的臨床與生物學行為：

義大利世代比較了 55 例 ≤10 歲兒童與 483 例 >10 歲青少年：
- **性別比例失衡消失**：>10 歲組女性占 **76.6%**，而 ≤10 歲組女性僅占 **56.4%**（*p* = 0.001），失去女性優勢。
- **初診表現極具侵襲性**：
  - 侵襲性 PTC 亞型比例高達 **35.3%**（vs >10 歲組 15.2%，*p* = 0.003）。
  - 巨觀外甲狀腺侵犯（Gross ETE）達 **37.0%**（vs 14.8%，*p* = 0.0003）。
  - T3b/T4 期腫瘤佔 **43.4%**（T3b 22.6%、T4a/b 20.8%，vs >10 歲組 13.0%，*p* < 0.0001）。
  - 側頸區淋巴結轉移（N1b）達 **46.3%**（vs 24.6%，*p* = 0.003）。
  - 遠端轉移（M1）達 **32.1%**（vs 12.1%，*p* = 0.0003）。

北美 CATC 研究將年齡細分為小於 10 歲（*n* = 43）、10 至 13.9 歲（*n* = 168）及 14 至 18.9 歲（*n* = 406），獲得了幾乎一致的結論：
- 女性比例：小於 10 歲組僅 **58%**，而年長組為 **80%**。
- 病理亞型：小於 10 歲組中**彌漫硬化型 PTC（DSPTC）**高達 **25.0%**（vs 年長組 8.4%）。
- 侵犯與轉移：小於 10 歲組巨觀 ETE 達 **33.3%**（vs 9.4%）、N1b 達 **76.9%**（vs 36.2%），而**遠端轉移（M1）竟高達 46.2%**（vs 年長組 13.3%）—意味著每兩位小於 10 歲的患兒中，就有近一位初診時即帶有遠端轉移。

<u>Slides 延伸補充：CATC 世代中，不同年齡層的結構性不完全反應（SIR）呈現顯著隨年齡增加而遞減的梯度趨勢：小於 10 歲組 SIR 高達 **51.2%**（22/43）、10 至 13.9 歲組降至 **28.0%**（47/168），而 14 至 18.9 歲組僅為 **15.8%**（64/406）。</u>

義大利世代中，≤10 歲組的 SIR 為 **16.4%**（vs >10 歲組 9.7%）。<u>中國一項納入 68 例患者的研究（Liu et al., 2021, *Eur Thyroid J*）顯示，在 58 例復發患者中，≤10 歲兒童占了 **44.8%**（26/58），顯著高於未復發組的 **20.0%**（2/10，*p* = 0.040），證實幼齡與極高疾病復發風險密切相關。</u>

數據明確證實，青春期前兒童 DTC 具備更強烈的臨床侵襲性與更高的疾病持續風險，臨床上需給予更嚴密的追蹤與評估。

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### 總結與核心訊息（Take-Home Messages）

1. **發生率與趨勢**：兒童甲狀腺癌雖屬罕見，但診斷發生率持續上升，且以微小乳突癌為主。
2. **臨床與病理獨特性**：兒童 DTC 表現比成人更具侵襲性，呈現較大的腫瘤體積、較高比例的侵襲性 PTC 亞型、更頻繁的外甲狀腺侵犯，以及更高的淋巴結與遠端轉移率。
3. **青春期前族群特異性**：小於 10 歲患者失去了女性優勢，DSPTC 亞型、巨觀侵犯與遠端轉移（高達 32–46%）比例極高，治療後結構性疾病持續率亦最高（高達 51%）。
4. **長期存活率**：儘管初診嚴重且持續率高，兒童 DTC 患者的 20 年疾病特異性存活率接近 **100%**，整體預後極佳。
5. **世代比較價值**：跨國當代世代（如義大利與北美 CATC）的對比分析，有助於評估不同治療積極度對預後的真實影響，為未來治療策略的優化提供重要依據。