# 兒童乳頭狀甲狀腺癌治療的演變（The Evolving Treatment of Pediatric Papillary Thyroid Carcinoma）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY69
- **短講：** SY69-03｜The Evolving Treatment of Pediatric Papillary Thyroid Carcinoma
- **講者：** Steven G. Waguespack, M.D.

## 整理稿

### 前言與歷史治療模式（約 2000 年）

**Debbie Chen 主持人介紹：**
下一位演講者是 Steven G. Waguespack 醫師，他是美國德州大學 MD 安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）內分泌腫瘤與激素疾病系的教授。他的研究興趣包含甲狀腺癌與遺傳性內分泌腫瘤症候群，同時也是美國甲狀腺協會（American Thyroid Association, ATA）兒童甲狀腺癌指引的共同主席。今天他的演講題目是《兒童乳頭狀甲狀腺癌治療的演變》（The Evolving Treatment of Pediatric Papillary Thyroid Carcinoma）。

**Steven G. Waguespack 醫師講述：**
非常感謝 Debbie 的介紹，也感謝大會組織者重視兒童甲狀腺癌（pediatric thyroid cancer）的存在與討論需求。回顧 2000 年時兒童乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）的臨床處置，當時主要依賴從成人經驗外推（adult-extrapolated）的激進策略。講者在準備此演講時，向 OpenEvidence 平台提問「2000 年時如何治療兒童乳頭狀甲狀腺癌」，得到的答案精準反映了當時的臨床現實：以甲狀腺全切除術（total thyroidectomy, TT）為核心，<u>配合對顯著臨床病灶的淋巴結清掃（lymph node dissection）</u>，隨後實施放射性碘（radioactive iodine, RAI / 131I）清除治療，並給予長期促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone, TSH）抑制治療。當時完全沒有針對兒童的專屬臨床指引。

在 2000 年，無論兒童患者的腫瘤是 5 毫米還是 5 公分，一律接受甲狀腺全切除術<u>或近全切除術（near-total thyroidectomy）</u>，且無一例外都會接受放射性碘治療。術後持續進行監測，若仍有疾病證據，則每 6 至 12 個月重複給予放射性碘治療，直到甲狀腺球蛋白（thyroglobulin, TG）無法測出為止。

當時的治療邏輯高度建立在以下幾點傳統教條（dogma）上：
1. **手術範疇**：認為每一位患者都必須接受甲狀腺全切除術，才能優化長期預後，並為放射性碘治療創造條件。
2. **放射性碘的作用**：當時教條認為放射性碘可以「清掃」外科醫師未能切除乾淨的殘餘病灶，這對兒童特別適用，因為兒童腫瘤通常具有更高的放射性碘攝取親和力（avidity）。此外，給予放射性碘才能消除正常甲狀腺組織，進而運用血清 TG 進行追蹤。
3. **定期掃描與治療**：認為每年定期進行放射性碘全身掃描（whole-body scan, WBS）並監測刺激性 TG（stimulated TG）至關重要，且必須對有疾病殘留的患者持續給予追加治療。

在 2000 年，治療的核心目標是**不惜一切代價達到治癒（cure no matter the cost）**。這源於社會與醫界對兒童罹患癌症的焦慮，假設被診斷出癌症（例如融合基因驅動的晚期腫瘤）的兒童若不接受最激進的治療，就會走向早期死亡。

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### 生存率、臨床指引與 CATC 實務演變

儘管過去採用激進治療，但現代長期追蹤數據顯示，兒童乳頭狀甲狀腺癌具有極佳的疾病特異性生存率（disease-specific survival, DSS）。

講者引用了兩項代表性研究：
1. **SEER 資料庫研究（Golpanian et al., Pediat Surg Int 2016）**：分析美國大型癌症登記資料指出，兒童乳頭狀甲狀腺癌患者的 30 年疾病特異性生存率高達 **99%**，且此極佳生存率與初始採取的手術術式或腫瘤大小無關。
2. **MD 安德森癌症中心單一機構研究（Nies et al., JCEM 2021）**：針對 148 例患者（其中 144 例為 PTC）且全數伴隨肺部遠端轉移（stage 2 disease）的兒童進行長期追蹤。中位疾病特異性生存期長達 **52.8 年**，30 年 DSS 為 **93%**。即使在遠端轉移的固態腫瘤中，這也是極為罕見的生存表現。追蹤至 30 年時，約有 7% 的患者死於兒童乳頭狀甲狀腺癌（需注意 MD 安德森作為三級轉診中心，樣本存在一定程度的轉診偏誤，代表最嚴重的病況）。

演講中特別強調，這種優異的生存率是在**許多兒童患者長期帶有持續性結構性病灶（persistent structural disease）**的情況下取得的。兒童的殘留病灶通常極為惰性（indolent），可以安全地進行主動監測（active surveillance），而不必頻繁介入——這與 65 歲帶有相同病灶範圍的成人患者臨床病程截然不同。

過去兒童乳頭狀甲狀腺癌的臨床處置長期缺乏高實證等級（high-level evidence）的隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCTs）<u>（實證金字塔頂端缺乏 RCTs）</u>，多依賴專家意見與成人數據外推。自 2015 年 ATA 發表首份兒童甲狀腺癌專屬指引以來，國際間陸續建立了多項指引（<u>包含 2022 年歐洲甲狀腺協會 ETA 指引、2024 年波蘭指引更新版、英國 AACE/AHNS-ES 等國際共識</u>），為臨床提供了實證決策框架。

根據兒童與青少年甲狀腺財團（Child & Adolescent Thyroid Consortium, CATC）公布的真實世界數據（Wasserman et al., JCEM 2026），在 2015 年指引首次提出「不必對所有兒童常規給予放射性碘」後，臨床實務出現了顯著轉變：
* **甲狀腺全切除術（Total Thyroidectomy）**：從指引發表前的 **58.1%** 下降至 **46.7%**。
* **兩階段甲狀腺切除術（Two-Stage Thyroidectomy）**：從 **11.6%** 增加至 **19.6%**。
* **甲狀腺單葉切除術（Lobectomy）**：從 **30.3%** 增加至 **33.6%**。
* **常規接受放射性碘治療（RAIT）的比例**：從 **53.8%** 大幅下降至 **22.9%**。

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### 手術切除範圍與甲狀腺單葉切除術

為評估低風險兒童患者採用較保守手術（甲狀腺單葉切除術）的可行性，講者分析了現有的文獻證據：

#### 1. 全生存率（OS）與疾病特異性生存率（DSS）
根據美國國家癌症資料庫（NCDB）與 SEER 資料庫的統合分析（Memeh et al., J Am Coll Surg 2021），在腫瘤小於 4 公分的低風險兒童乳頭狀甲狀腺癌患者中，接受甲狀腺全切除術或單葉切除術，其 OS 與 DSS 均**無統計學顯著差異**。這說明初始手術範疇並不會改變患者死於甲狀腺癌的風險。

#### 2. 無疾病生存率（DFS）與局部復發
* **日本單一中心研究（Sugino et al., Thyroid 2020）**：在日本，由於常規不給予放射性碘，低風險兒童患者大多接受單葉切除術（僅 12% 接受全切除術）。其 10 年無疾病生存率（disease-free survival, DFS）達 **92%–96%**。
* **MD 安德森癌症中心未給予 RAI 隊列（Castellanos et al., JCEM 2025）**：追蹤 20 例 19 歲以下接受單葉切除術 ± 中央區淋巴結清掃（central neck dissection, CND）的患者（中位腫瘤大小 16 mm；80% 為 ATA 低風險，20% 為中風險；中位追蹤 3 年）。
  * 80%（16/20）在未接受其他治療下達成卓越反應（excellent response, ER）。
  * 10%（2/20）為不確定反應（indeterminate response, IR）。
  * 1 例因結構性復發接受殘餘葉切除（completion thyroidectomy）後達到 ER（無 RAI）。
  * 1 例雖接受殘餘葉切除與 RAI，仍維持穩定結構性病灶（stable disease）。
  * **最新未發表更新數據**：在追蹤延長後，有 2 例分別於達到緩解後第 3 年與第 9 年出現側頸區淋巴結（lateral neck）復發。其中 1 例僅接受側頸區淋巴結清掃術、**保留了對側甲狀腺葉**，因其為 *BRAF* 突變型，評估放射性碘獲益極低，術後 2 年持續維持無疾病證據（no evidence of disease, NED）；另 1 例目前正等待側頸區手術。

#### 3. 兒童單葉切除術的 Meta 分析與風險權衡
最新發表的兒童（< 21 歲）Meta 分析（Gkalonaki et al., J Pediatr Surg 2025 Dec；納入 22 項觀察性研究，共 11,684 例患者）顯示：
* 單葉切除術組的復發率（RR 1.80, 95% CI 1.22–2.67）與再手術需求（RR 3.99, 95% CI 2.01–7.92）高於全切除術組。
* 但單葉切除術組的永久性副甲狀腺功能低下症（permanent hypoparathyroidism）風險顯著降低（RR 0.23, 95% CI 0.11–0.49），且接受術後 RAI 的比例也顯著下降（RR 0.42, 95% CI 0.20–0.87）。
* *研究局限性*：該 Meta 分析包含許多早期研究，當時的高解析度超音波與側頸區評估技術不如現代精準（早期常依賴放射性碘清掃側頸病灶）。

#### 4. 兒童單葉切除術的最佳候選條件
綜合 Sugino et al. 與 Sudoko et al.（<u>JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2021</u>）的文獻，適合進行甲狀腺單葉切除術（± 單側 CND）的兒童患者條件包括：
1. 超音波評估為**單側病灶（unilateral disease）**。
2. **臨床 N0（clinical N0）**：超音波無可疑淋巴結。
3. **無肉眼可見的甲狀腺外侵犯（no gross extrathyroidal extension, gross ETE）**。
4. **腫瘤大小**：T1a（≤ 1 cm）證據最充分。講者指出，對於 4 公分但臨床 N0 的兒童，單葉切除術仍可考慮；但較大的腫瘤因存在時間較長，初次就診時伴隨臨床 N1 的機率較高。

| 評估項目 | 甲狀腺全切除術（Total Thyroidectomy） | 甲狀腺單葉切除術（Thyroid Lobectomy） |
| :--- | :--- | :--- |
| **二次手術需求** | 初次切除完整，但若遺漏淋巴結仍可能需再手術 | 復發率較高，部分患者未來需接受追加手術 |
| **副甲狀腺功能低下** | **永久性副甲狀腺失調風險高**（兒童管理極為困難） | **無永久性副甲狀腺低下風險**（即使加做同側 CND） |
| **放射性碘與 TG 監測** | 可進行完整放射性碘評估與治療；便於血清 TG/TgAb 監測 | 無法輕易給予 RAI 或利用 TG 進行精準監測 |
| **甲狀腺素依賴與 QOL** | **終身完全依賴甲狀腺素補充**；醫療成本高；品質可能較差 | 部分或完全不需補充激素；醫療成本低；品質較佳 |

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### 個體化放射性碘治療

#### 1. 成人低風險數據的外推與兒童文獻
成人領域已具備 Level I 實證（ESTIMABL2 試驗 Leboulleux et al., NEJM 2022 / Lancet Diabetes Endocrinol 2025 與 IoN 試驗 Mallick et al., Lancet 2025），證實低風險成人 DTC 省略常規 RAI 在無復發生存率（RFS）上**不劣於（non-inferior）**給予 30 mCi（1.1 GBq）RAI（統合分析 Hazard Ratio 0.96 [0.80–1.15], Yang et al. Front Oncol 2025）。

相對地，一項針對 2,913 例兒童 DTC 患者（平均年齡 14.7 歲）的 Meta 分析（Toraih et al., Surg Oncol 2024；納入 34 項回顧性研究，中位追蹤 7.2 年）顯示，接受 RAI 的兒童復發風險降低了 53.1%（RR 0.47, 95% CI 0.27–0.82, p=0.007）。講者指出該分析包含了許多中度與高風險患者，不能直接套用於低風險兒童。

#### 2. MD 安德森未給予 RAI 隊列與高風險子集
MD 安德森研究（Castellanos et al., JCEM 2025）分析了 93 例未接受術後 RAI 的兒童 PTC 患者（包含單葉切除與全切除術後未給 RAI 者）：
* 中位追蹤 **5.5 年**，**91%（85/93）的患者在未接受進一步治療下保持無疾病狀態**（64 例 ER，21 例 IR 且病灶穩定）。
* 即使少數出現復發或殘留病灶，後續透過二次手術救援（salvage surgery）仍可成功控制疾病。
* **中高風險子集（Higher-risk subgroup）**：包含 19 例中高風險患者（11 例中風險，8 例高風險；陽性淋巴結中位數為 **10 顆**，範圍 2–39 顆）。在未給予 RAI 的情況下，**84%** 的患者仍保持臨床無疾病狀態（14 例 ER，2 例 IR）。
* **病例分享**：一名 15 歲 T3bN1bM0 側頸區淋巴結廣泛轉移的女孩，經由經驗豐富的外科醫師進行徹底清掃後，術後停藥診斷性 123I 掃描完全呈陰性，刺激性 TG < 0.9 ng/mL（TgAb 陰性）。團隊決定省略 RAI，追蹤 10 年至今持續維持無疾病證據（NED）。

#### 3. 放射性碘決策的演變：動態風險分層（Dynamic Risk Stratification, DRS）
講者回顧了 RAI 決策模式的演進（<u>Waguespack & Francis 2010; Waguespack & Wasserman 2018</u>）：
1. **疾病導向（Disease-based, 約 2000 年）**：只要診斷為兒童 PTC，一律給予 RAI。
2. **病理導向（Pathology-based）**：只要病理報告有淋巴結轉移，一律給予 RAI。
3. **動態風險分層導向（Dynamic Risk Stratification-based, 現行實務）**：依據**術後進行診斷性掃描與刺激性 TG 時的即時疾病狀態**來決定是否治療。若術後檢查顯示無殘留腫瘤，即使先前病理呈陽性，亦可安全地省去 RAI。

對於 BRAF 突變型腫瘤，講者臨床經驗顯示其對 RAI 反應極差，應視為「外科手術疾病」，未來基因型資料將更深入引導 RAI 的個體化決策。

#### 4. 省略常規 RAI 的臨床考量與毒性
* **遲延給予不影響預後**：延後 6 個月至 2 年給予 RAI，不會損害患者的長期生存率，但可避免對不需要的患者給予過度治療。
* **無證實的生存獲益**：在低度與中度風險兒童中，高劑量 RAI 並未展現疾病特異性生存獲益。
* **避免嚴重併發症**：高劑量 RAI 在兒童可引發唾液腺炎（sialadenitis）與唾液腺永久破壞。講者分享一例兒童患者因治療性 RAI 引發嚴重腮腺炎，最終被迫接受腮腺切除術（parotidectomy），並曾長期依賴胃造口（G-tube）灌食。

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### 標靶治療、前輔助治療與再分化治療

#### 1. 兒童 PTC 的致癌驅動基因與美國 FDA 批准藥物
兒童 PTC 的基因景觀與成人不同（<u>CATC 資料庫；Lee et al. JCI 2021; Franco et al. JCO 2022; Nies et al. JCEM 2021</u>）：
* **融合基因（Fusions）**：佔兒童病例的 **64.4%**（特別是在 < 10 歲幼童），常表現為單一驅動基因、較強的侵襲性（側頸區轉移與肺轉移）。
* **BRAF V600E**：主要見於 > 10 歲的青少年（特別是 14–18.9 歲）。

目前美國 FDA 已批准多項用於甲狀腺癌的標靶藥物，其中多項已獲准用於兒童患者：
* **選擇性 TRK 抑制劑**：Larotrectinib（所有年齡固態腫瘤）、Entrectinib（≥ 1 個月大）、Repotrectinib（≥ 12 歲）。
* **選擇性 RET 抑制劑**：Selpercatinib（≥ 2 歲）、Pralsetinib（≥ 12 歲）。
* **選擇性 BRAF/MEK 抑制劑**：Dabrafenib 聯合 Trametinib（≥ 1 歲 BRAF V600E 突變固態腫瘤）。
* **多激酶抑制劑與免疫治療**：Cabozantinib（≥ 12 歲）、Pembrolizumab（MSI-H/dMMR 或 TMB-H）。

#### 2. 初次手術前的前輔助標靶治療（Neoadjuvant Therapy）
對於初次就診即伴隨巨大、局部侵襲性淋巴結轉移的融合基因陽性兒童，術前使用標靶藥物可縮小腫瘤體積，從而降低手術併發症（如喉返神經損傷、永久性副甲狀腺低落）：
* **TRK 融合基因病例**：15 歲患者接受 Larotrectinib 前輔助治療後，腫瘤顯著縮小並順利完成手術。
* **RET 融合基因病例**：19 歲患者參加 Mark E. Zafereo 醫師主持的臨床試驗（NCT04759911），使用 Selpercatinib 進行術前前輔助治療，展現顯著臨床腫瘤縮小反應。

#### 3. 首次放射性碘治療前的降期治療（Debulking before initial RAI）
* **NTRK 融合基因伴肺轉移病例（Waguespack et al., JCO Precis Oncol 2022）**：一名青少年患者雙肺伴有 > 1 cm 的大尺寸轉移結節。在首次 RAI 前給予 Larotrectinib 治療 6 個月，肺部結節大幅縮小；隨後給予較低劑量的 131I 以避免肺毒性。追蹤 5 年，血清 TG 降至 0.4 ng/mL，僅殘留極微小肺結節。
* **RET 融合基因彌漫性肺轉移病例**：一名青少年患者基線診斷性掃描顯示雙肺高達 40% 的追蹤劑攝取率（tracer uptake）。給予 Selpercatinib 治療後，結構上達成顯著緩解，雙肺攝取率降至 19%，隨後順利且安全地接受了治療性 131I。

#### 4. 再分化治療（Redifferentiation Therapy）與藥物假期（Drug Holidays）
MD 安德森團隊分享了 4 例 NTRK 融合基因陽性兒童患者接受 Larotrectinib 再分化治療的經驗（Castellanos LE, Yedururi S, Waguespack SG, J Endocr Soc 2025）：
* 2 例放射性碘難治性（RAI-refractory）患者在服用 Larotrectinib 期間進行 131I 治療，治療後掃描（post-treatment scan）顯示強烈的放射性碘攝取再誘導。
* **關鍵臨床發現**：儘管成功恢復了放射性碘攝取，但在給予 131I 後，**肺轉移結節並未出現額外的結構性縮小或消除**，病灶僅維持穩定或微幅增加。
* **藥物假期的啟示**：在停止 Larotrectinib 標靶治療並平均追蹤 **3 年** 的過程中，4 例兒童患者均**未出現顯著的癌症進展**。這提示在兒童患者中，短期給予標靶治療（1 至 2 年）以達到腫瘤體積減滅（debulking），隨後停藥進行長期密切觀察，可能是可行且能減少長期毒性的策略。

#### 5. 進行中的兒童臨床試驗
* **TRAIT 試驗 (NCT05024929)**：評估標靶治療增加轉移性 DTC 放射性碘攝取之效果（再分化）。
* **LANTERN 試驗 (NCT05783323)**：評估 Larotrectinib 增強 NTRK 融合基因 DTC 放射性碘親和力之效果。
* **RAISE 試驗 (NCT06458036)**：評估 Selpercatinib 在 RET 融合基因甲狀腺癌患者給予 RAI 前的前輔助應用。

#### 6. 2000 年與 2026 年兒童乳頭狀甲狀腺癌處置對比

| 臨床處置維度 | 約 2000 年傳統模式 | 2026 年精準醫療模式 |
| :--- | :--- | :--- |
| **手術範疇** | 一律實施甲狀腺全/近全切除術 ＋ 臨床病灶淋巴結清掃 | 依病灶評估實施全切除術，或**選擇性實施甲狀腺單葉切除術 ＋ 同側 CND**；晚期融合基因病灶可考慮**前輔助標靶治療** |
| **放射性碘治療** | 全員給予 131I，且每 6–12 個月重複給予直至病灶消失 | **基於動態風險分層（DRS）進行選擇性治療**；若給予治療，依臨床反應延後或避免二次治療 |
| **術後監測** | TSH 抑制、血清 TG 監測、超音波、**定期常規實施 RAI 掃描** | TSH 抑制、**高敏感度血清 TG 監測**、超音波；**不再常規實施 RAI 掃描** |
| **治療核心哲學** | 不惜代價追求治癒（Cure no matter the cost） | **追求治癒但避免過度治療（Cure without overtreatment）**；秉持「保持冷靜，首要不傷害」（Keep Calm and Primum Non Nocere） |

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### 現場問答

#### 問題一：放射性碘治療對卵巢儲備功能（AMH）的影響
**提問者：** 感謝三位講者的精彩演講。我想請問放射性碘對卵巢儲備功能（ovarian reserve）的影響。是否有考慮測量抗穆氏管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）水平？因為有統合分析顯示放射性碘可能使 AMH 水平下降約 30% 到 40%。對於帶有 2 到 4 顆結節的低至中風險患者，您是否會將此副作用作為不給予放射性碘治療的依據？

**Steven G. Waguespack 醫師：** 您的觀點非常正確。在我的臨床實務中，避免 AMH 下降的最佳方法就是**除非絕對必要，否則 upfront 就不給予放射性碘，或者使用更低的劑量**。在考慮給予放射性碘時，我們必須重視這些逐漸被認識到的長期生殖毒性。雖然這些少女未來可能仍有正常月經，但她們可能會在 40 歲左右提早進入更年期。因此， upfront 選擇不治療，是保護她們長期器官功能最重要的一步。

#### 問題二：兒童與成人 DTC/MTC 的生存差異與 TERT 突變
**提問者（來自雪梨）：** 感謝三位講者。成人與兒童甲狀腺癌的生存率差異非常顯著。我想請教兩個問題：第一，Franco 博士，在您的兒童數據中 *TERT* 啟動子突變（TERT promoter mutations）的盛行率為何？是否能解釋生存率的巨大差異？

**Aime Franco 博士：** 在兒童數據中，*TERT* 突變幾乎是**不存在的（non-existent）**。但我認為單憑缺乏 *TERT* 突變無法完全解釋生存率的巨大差異。即使是相同的 *BRAF* 突變或融合基因，在兒童與成人的生理環境（physiologic milieu）中所引發的腫瘤行為也完全不同。為什麼兒童甲狀腺癌可以廣泛轉移至雙肺，但在整個生命週期中卻幾乎不會導致患者死亡？如果在其他器官系統看到類似的基因突變與廣泛肺轉移，臨床上絕不可能採取主動觀察。這說明甲狀腺濾泡細胞（thyrocyte）獨特的細胞生理學與兒童體內的微環境，發揮了抑制腫瘤惡化的作用，這非常值得深入研究。

**提問者追問：** 想追問 Waguespack 醫師，在兒童髓質癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）中，是否也能看到與分化型甲狀腺癌（DTC）相同的兒童生存優勢？

**Steven G. Waguespack 醫師：** 答案是否定的。我們研究過這一點，兒童 MTC（幾乎全由 *RET* 基因驅動，極少為偶發性）的表現截然不同。MTC 的疾病行為是**細胞型態與疾病本質決定（cell-type specific）**，而不是甲狀腺這個器官保護了兒童。如果兒童 MTC 患者出現肝臟轉移，他們是真的會死於該疾病的。因此對於兒童 MTC，臨床上必須保持高度警惕，其死亡風險遠高於兒童 DTC。

#### 問題三：分子檢測（ThyroSeq / Afirma）在兒童甲狀腺癌的陰性預測值與局限
**提問者：** 有限的兒童研究顯示，某些分子檢測（如 ThyroSeq）具有高達 95% 的陰性預測值（negative predictive value, NPV）。請問目前商業化提供的 ThyroSeq v3 或 Afirma 檢測是否足以涵蓋兒童甲狀腺癌的基因變異？

**Aime Franco 博士：** 商業化分子檢測的陰性預測值確有一定參考價值，但**絕大多數商業化面板是在成人隊列中進行驗證的**。在研究層面，當我們使用成人驗證的商業化面板檢測兒童樣本時，曾有高達 **40% 的兒童病例無法檢測出任何驅動基因（no identified driver）**，因為兒童具有更多獨特且多樣的融合基因（promiscuous fusions）。因此，在兒童群體中直接套用成人驗證的分子檢測面板時必須保持審慎。