# Metformin Impairment of Vascular Insulin Sensitivity After Exercise

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY70
- **短講：** SY70-01｜Metformin Impairment of Vascular Insulin Sensitivity After Exercise
- **講者：** Steven K. Malin, PhD, FACSM

## 整理稿

### 座長致詞與研究背景

**座長致詞（劉振齊教授，University of Virginia）：**
歡迎各位參加 ENDO 2026 的最後一場專題研討會。我是來自維吉尼亞大學（University of Virginia）的劉振齊，今天非常榮幸與來自范德堡大學（Vanderbilt University）的 Nathan Winn 共同主持這場會議。感謝大家在研討會尾聲依然踴躍出席。如同 Vanessa Williams 的經典名曲《Save the Best for Last》，我們也將最精彩的內容安排在最後。第一位主講人是 Steven K. Malin 教授，他來自羅格斯大學（Rutgers University），今天演講的主題是：**運動後 Metformin 對血管胰島素敏感性之抑制作用（Metformin Impairment of Vascular Insulin Sensitivity After Exercise）**。

<u>Slides 延伸補充：講者 Steven K. Malin 博士（PhD, FACSM）任職於羅格斯大學（Rutgers University-New Brunswick）運動科學與健康系、內分泌代謝與營養科、應用代謝與生理學實驗室（AMP Lab）、營養運動與代謝中心及翻譯醫學與科學研究所。講者聲明（Disclosure）：無相關財務利益衝突需要揭露。</u>

**代謝症候群與心血管風險：**
在美國及全球各地，代謝症候群（metabolic syndrome, MetS）的盛行率居高不下。特別是在美國 60 歲以上的族群中，高達 50% 的人口患有代謝症候群。臨床上令人擔憂的是，當患者的危險因子從 0 個增加到 1 個，進而達到 3 個或更多時，冠狀動脈疾病（coronary artery disease, CAD）的發生率呈現劇烈上升。值得注意的是，在沒有糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的代謝症候群患者中，CAD 風險相對較低；但若同時合併糖尿病，心血管風險則會呈暴發性成長。這提示高血糖及相關代謝異常對血管系統可能造成深刻的實質損害。

**代謝症候群的核心：胰島素阻抗與內臟脂肪：**
代謝症候群的診斷標準繁多，例如 ATP III 或世界衛生組織（World Health Organization, WHO）標準，主要圍繞在高血壓、高血糖、血脂異常及肥胖等指標。然而，在這些臨床表象的核心，往往存在一個較少在診斷標準中被直接討論的關鍵因子——胰島素阻抗（insulin resistance, IR）。在此操作性定義為：身體組織對胰島素生理作用的反應能力下降。

年齡與家族史等危險因子屬於不可變更（non-modifiable）項目；但許多生活型態因子屬於可變更（modifiable）項目，且與胰島素阻抗緊密相關。胰島素阻抗與異位脂肪（ectopic fat）堆積、特別是腹部肥胖/內臟脂肪（visceral fat）的擴增，存在著雙向惡性循環：
1. **游離脂肪酸（free fatty acids, FFAs）升高**：內臟脂肪分解釋放大量 FFAs，損害骨骼肌（skeletal muscle）的葡萄糖代謝，並引發肝臟（liver）血脂異常與肝臟脂肪變性（hepatic steatosis）。
2. **脂肪細胞因子（adipokines）失衡**：具有胰島素增敏作用的脂聯素（adiponectin）濃度隨內臟脂肪擴增而下降；而促進發炎的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）則顯著上升，進一步干擾皮下脂肪與骨骼肌的胰島素訊號傳遞。

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### 血管內皮細胞在代謝調節中的角色

在糖尿病照護領域，肝臟、脂肪與骨骼肌常被尊稱為代謝調節的「三劍客（The Three Musketeers）」。然而，血管內皮細胞（endothelial cells）在葡萄糖遞送（glucose delivery）與整體心血管健康中的作用卻長期被忽視。肌細胞（myocyte）不論具備多麼優異的葡萄糖轉運、氧化或糖原生成（glycogenesis）能力，如果葡萄糖無法經由血液循環輸送至組織，這些代謝途徑皆無法運作。因此，我們必須高度關注導管動脈（conduit arteries）及微血管網（capillary systems）的血流量調節。

**血管胰島素訊號傳導（Vascular Insulin Signaling）：**
* **正常舒張途徑**：傳統觀念認為，血液流經管腔產生的剪應力（shear stress）是刺激內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）生成一氧化氮（nitric oxide, NO）進而引發血管舒張的主因。然而，胰島素本身亦可直接作用於內皮細胞上的胰島素受體，活化下游訊號途徑驅動 NO 合成，促進血管舒張與血流增加。
* **胰島素阻抗與病理途徑**：當內皮細胞發生胰島素阻抗時，這座平衡蹺蹺板會發生偏轉：PI3K 途徑受阻，胰島素轉而活化促絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAP kinase / MAPK）途徑，導致強效血管收縮與促進發炎的激素——內皮素-1（endothelin-1, ET-1）生成增加，引發血管收縮與局部發炎。

**血管樹不同層級對胰島素的反應（Eugene Barrett 團隊研究）：**
講者的導師 Eugene Barrett 團隊利用多種生理學檢測，首次證實胰島素對不同層級血管樹（vascular tree）的生理效應，以及代謝症候群對其造成的損害：
* **導管動脈（Conduit Arteries）**：利用對流介導舒張功能（flow-mediated dilation, FMD）評估。健康對照組在生理濃度胰島素作用下，導管動脈血流顯著增加；但在代謝症候群患者中，此反應被顯著鈍化（blunted）。
* **阻力小動脈（Resistance Arterioles）**：作為血壓控制的主導部位，健康組在胰島素作用下血流量隨時間增加，而代謝症候群患者則缺乏此效應。
* **微循環/微血管灌流（Microcirculation / Capillary Perfusion）**：健康組對胰島素刺激呈現微血管充盈與灌流增加，代謝症候群患者的反應同樣遭到鈍化。

這些數據證實，代謝症候群患者普遍存在血管胰島素阻抗（vascular insulin resistance）。

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### 糖尿病預防與運動–Metformin 的交互作用

**糖尿病預防計劃（Diabetes Prevention Program, DPP）的啟示：**
回顧 20 多年前的 DPP 研究，Metformin 作為美國糖尿病學會（ADA）推薦的一線藥物，在為期約 3 年的研究中，使代謝症候群的盛行率降低了 17%。然而，生活型態介入（包含飲食與運動處方）的效果更為突出，使盛行率大幅降低了 41%，充分展現了生活型態醫學的威力。

臨床上自然的推論是：若將 Metformin 與運動聯合使用，是否能產生相加或協同（synergistic）的效應？

**運動、Metformin 與 AMPK 的分子假說：**
運動的核心效益之一在於刺激 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）。活化的 AMPK 作為細胞能量感應器，可促進葡萄糖轉運體 4（GLUT4）易位並改善血糖控制。Metformin 被認為同樣能活化 AMPK。

然而，講者團隊約 10 年前發表的系列研究（如 Malin et al., *Diabetes Care* 2012）卻帶來了意想不到的發現：
* 研究利用穩定同位素（stable isotopes）測定肝糖產生（hepatic glucose production）、肌肉切片分析 AMPK 活化與葡萄糖攝取、以及心臟脂肪堆積。
* **關鍵發現**：當 Metformin 與運動聯合使用時，運動單獨帶來的諸多代謝益處（如胰島素敏感性提升、AMPK 活化）被顯著壓抑/鈍化（blunted）。患者雖然沒有變差，但運動的額外效益在加用 Metformin 後幾乎消失。

**線粒體複合體 I 與 ROS 訊號抑制假說：**
為了解釋為何兩者結合會產生干擾，講者提出以下分子機制假說：
1. **運動產生的生理訊號**：運動過程中，線粒體自然產生適量的活性氧類（reactive oxygen species, ROS / free radicals）。這些 ROS 是刺激 AMPK 活化的重要生理訊號。AMPK 進一步上調過氧化物酶體增殖物受體γ協同活化因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha, PGC-1α，線粒體生成的關鍵調節因子）、GLUT4 以及內皮功能。
2. **Metformin 的干擾作用**：Metformin 的作用機制之一是部分抑制線粒體複合體 I（mitochondrial complex I）。這會減少 ROS 的生成，進而削弱了刺激 AMPK 活化的重要訊號。
3. **下游效應**：當 AMPK 活化受阻，PGC-1α 表現下降（Adam Konopka 團隊在骨骼肌中證實），最終導致肌肉線粒體適應受限、運動引起的胰島素敏感性改善打折，且血管系統無法獲得應有的益處。

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### 運動劑量與血管適應的關係

**運動強度與時間（劑量）的影響：**
為探討何種運動處方能提供最佳效益，引用 East Carolina University Joseph Houmard 團隊的研究。該研究探討了運動體積（熱量消耗）與強度對胰島素敏感性的影響：
* **實驗設計**：比對兩組消耗相同熱量（volume-matched）但強度不同的運動：中等強度組與高強度組（高強度組完成時間較短）。另設第三組：高強度且消耗更多熱量、每週運動時間達 170 分鐘的組別。
* **研究結果**：三種運動處方皆能改善胰島素敏感性。但效果最顯著的是每週運動時間達到 170 分鐘的兩個組別。
* **臨床意義**：改善幅度主要取決於總運動時間/體積，而非單純的運動強度。然而，這也證實不同強度的運動可能透過不同生理途徑運作。當藥物（如 Metformin）與運動結合時，不能假設所有運動強度的反應皆相同。

**運動與 Metformin 對血管適應的對比：**
* **運動**：能顯著上調 eNOS 表現與活性，改善血管舒張功能，同時增強細胞內抗氧化能力，緩衝過度的氧化應激。
* **Metformin**：在肺高壓（pulmonary hypertension）患者的研究中，Metformin 展現出減輕氧化應激並維持 FMD 的效應。兩者皆影響氧化應激與血管功能，但結合後的相互作用仍需實證臨床試驗解答。

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### 臨床隨機對照試驗：設計與方法

為了明確解答 Metformin 是否會干擾不同強度運動對血管胰島素敏感性的改善，講者團隊執行了一項由 NIH 資助（R01）的臨床隨機對照試驗。

**受試者納入與分組設計：**
* **研究對象**：招募符合 ATP III 標準及 Framingham 風險評分定義之代謝症候群（MetS）成年患者。
* **分組架構**：採用 2×2 因子設計，隨機分為 4 組（為期 16 週）：
  1. 低強度運動 + 安慰劑（Low-intensity exercise + Placebo, LOW+PBO）
  2. 高強度運動 + 安慰劑（High-intensity exercise + Placebo, HIGH+PBO）
  3. 低強度運動 + Metformin（Low-intensity exercise + Metformin, LOW+MET）
  4. 高強度運動 + Metformin（High-intensity exercise + Metformin, HIGH+MET）

**藥物與運動訓練處方細節：**
* **Metformin 給藥**：採用臨床標準遞增劑量法（ramp-up protocol），目標劑量為 2,000 mg/day。研究採雙盲設計，由研究藥局將藥丸進行膠囊塗層包覆（gel-coated pills），確保受試者與研究人員無法辨識 Metformin 與 Placebo。
* **運動訓練處方**：以有氧運動為主（跑步機、坡度健走或慢跑）。每週訓練 5 天：
  * **3 天完全監督訓練（fully supervised）**：於羅格斯大學研究設施內執行。
  * **2 天自主未監督訓練（unsupervised）**：運動時間與熱量消耗減半，旨在促進恢復並提高長期順從性。
  * **運動強度設定**：低強度組設定於 ~55% VO₂max；高強度組設定於 ~85% VO₂max。

**關鍵評估指標與生理學檢測：**
1. **最大攝氧量（VO₂max）與體組成**：執行漸進式運動測試評估心肺適能/運動耐力；利用 DXA 評估體重、體脂肪率（body fat percentage）與瘦肉組織重（lean body mass）。
2. **75g 口服葡萄糖耐受測試（OGTT）**：評估臨床餐後血糖控制。
3. **高胰島素正血糖夾擠測試（Hyperinsulinemic-Euglycemic Clamp）**：
   * **胰島素灌流劑量**：40 mU/m²/min（模擬生理餐後胰島素濃度的標準劑量）。
   * **血糖維持**：全程將血糖精準鉗定於 90 mg/dL。
   * **代謝胰島素敏感性**：計算 $M$ 值並除以胰島素濃度（$M/I$ 值）。同時利用間接熱量計評估碳水化合物氧化率（carbohydrate oxidation）、脂肪氧化率（fat oxidation）及非氧化性葡萄糖處置（non-oxidative glucose disposal，反映糖原合成）。
4. **血管功能動態檢測（於夾擠測試前[基期/空腹]及胰島素灌流 2 小時後分別測量）**：
   * **導管動脈對流介導舒張功能（FMD）**：於肱動脈（brachial artery）進行。壓迫袖帶加壓至收縮壓以上 50 mmHg（受試者加壓壓力的絕對值通常高於 200 mmHg），維持 5 分鐘後鬆開，連續記錄血管直徑與血流變化，計算峰值直徑減去基線直徑（peak - baseline）。數據皆經過全體測量標度（allometric scaling）校正，以消除訓練後血管基礎直徑改變對結果的干擾。
   * **微血管灌流（Contrast-Enhanced Ultrasound, CEUS）**：於同側手臂進行，靜脈灌流 Definity 微氣泡對比劑（microbubbles）。利用高能量脈衝波破壞微氣泡後，記錄微氣泡再充盈曲線，計算微血管血流量（microvascular blood flow, MBF）、灌流率與充盈速度（filling rate）。
5. **發炎與血管活性生物標記**：檢測內皮素-1（ET-1）、亞硝酸鹽/硝酸鹽（nitrite/nitrate，NO 生物可利用度指標）與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

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### 試驗結果分析

**受試者流向（CONSORT）與基線特徵：**
研究自 2017 年開始招募並跨越 COVID-19 疫情期間。初步篩查約 1,800 人，265 人進入診所評估，最終 91 人完成隨機分配。受試者因個人、工作、家庭或疫情因素流失後，共有 72 人完整完成 16 週研究協議。四組間的基線人口學與臨床特徵無統計學差異。

| 評估項目 | 低強度 + Placebo (LOW+PBO) | 高強度 + Placebo (HIGH+PBO) | 低強度 + Metformin (LOW+MET) | 高強度 + Metformin (HIGH+MET) |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| **體重變化 (16週)** | 顯著下降 2–3 kg | 顯著下降 2–3 kg | 顯著下降 2–3 kg | 顯著下降 2–3 kg |
| **體脂肪率 (Body Fat %)** | 無顯著改變 | **顯著下降** | 無顯著改變 | **顯著下降** |
| **心肺適能 (VO₂max)** | 顯著提升 | **大幅提升** | 提升幅度受抑制/鈍化 | 提升幅度受抑制/鈍化 |
| **內皮素-1 (ET-1)** | 無顯著升高 | 無顯著升高 | 無顯著升高 | **顯著升高** |
| **發炎指標 (TNF-α)** | 下降/維持 | 下降/維持 | 顯著升高 | **顯著升高** |
| **胰島素刺激後 FMD** | 增加/改善 | **顯著增加/改善** | 改善受限 | **顯著下降 (血管胰島素阻抗)** |
| **胰島素刺激後 CEUS (MBF)**| 改善 | **顯著改善** | 改善受限 | **顯著受抑制** |
| **OGTT 餐後血糖 (2小時)** | 下降/改善 | **顯著下降/改善** | 輕微升高 | **顯著上升 18–25 mg/dL** |

**身體組成與心肺適能（VO₂max）結果：**
* **體重與體脂**：經過 16 週介入，所有組別體重均顯著減輕 2 至 3 kg。然而，僅有高強度運動組（HIGH+PBO 與 HIGH+MET）顯著降低了體脂肪率（body fat percentage）。各組的瘦肉組織重（lean body mass）均維持穩定，未發生流失。
* **VO₂max（心肺適能）**：單純運動（Placebo 組）顯著提升了受試者的 VO₂max。然而，Metformin 顯著鈍化了運動帶來的 VO₂max 提升。在 Metformin 組中，即使經過 16 週高強度運動訓練，VO₂max 的改善幅度與基線相比未達統計顯著差異。這證實 Metformin 會損害運動引發的心肺適能適應。

**發炎與血管活性生物標記：**
* **內皮素-1（ET-1）**：在 HIGH+MET（高強度運動 + Metformin）組中觀察到 ET-1 顯著上升，提示血管收縮與促發炎張力增加。
* **亞硝酸鹽/硝酸鹽（Nitrite/Nitrate）**：在空腹狀態下，Metformin 顯著提升了亞硝酸鹽/硝酸鹽濃度，與過去在肺高壓研究中的發現一致。
* **TNF-α**：運動聯合 Metformin 的兩個組別（LOW+MET 與 HIGH+MET）均觀察到發炎因子 TNF-α 顯著上升。這顯示 Metformin 與運動結合可能在特定情況下誘發低度全身性發炎。

**血管胰島素敏感性結果（FMD 與 CEUS）：**
* **空腹基線 FMD**：訓練 16 週後，各組在空腹狀態下的基線 FMD 無顯著差異。
* **胰島素刺激後 FMD（導管動脈反應）**：
  * **HIGH+PBO 組**：在夾擠測試灌流胰島素後，展現出最強烈的 FMD 血管舒張反應（顯著高於其他所有組別）。
  * **HIGH+MET 組**：在接受胰島素灌流後，FMD 反而顯著下降！這代表血管在胰島素刺激下不僅未能舒張，反而發生收縮或舒張障礙，在導管動脈層面展現出標準的血管胰島素阻抗（vascular insulin resistance）。
* **微血管灌流（CEUS，微血管層面反應）**：
  * 對比劑增強超音波顯示出相同的趨勢：單純高強度運動能大幅提升胰島素刺激下的微血管血流量（MBF）與充盈速度。
  * 然而，當高強度運動合併 Metformin 時，胰島素刺激引起的微血管灌流增加效應被完全壓制。

**代謝胰島素敏感性與燃料利用：**
* **周邊胰島素敏感性（$M/I$ 值）**：僅 HIGH+PBO 組展現出統計上顯著的周邊胰島素敏感性提升。Metformin 組展現出極大的個體反應異質性（variability）。
* **燃料氧化率**：胰島素敏感性改善最明顯的患者，在夾擠測試期間呈現碳水化合物氧化率（carbohydrate oxidation）顯著上升，脂肪氧化率（fat oxidation）相應下降。非氧化性葡萄糖處置（糖原合成）在各組間無顯著變化。

**臨床意義：餐後血糖惡化（發表於 *MSSE* 之最新數據）：**
講者強調，上述生理學發現具有極其重要的臨床實務意義。最新接受發表於《*Medicine & Science in Sports & Exercise*》（MSSE）的數據顯示：
* 在 75g 口服葡萄糖耐受測試（OGTT）中，HIGH+MET（高強度運動 + Metformin）組在訓練 16 週後，餐後 2 小時血糖反而顯著升高了 18 至 25 mg/dL！
* 在單純運動組（Placebo）中，代謝胰島素敏感性的提升與發炎指標 TNF-α 的下降呈良好負相關（發炎下降，敏感性上升）。然而，在 Metformin 組中，這種良性生理相關性被徹底破壞。高強度運動與 Metformin 聯合使用，反而導致餐後血糖控制惡化與發炎指標上升。

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### 結論與臨床啟示

1. **運動是極佳的代謝與心血管處方**：單純的規律運動（特別是高強度運動）能顯著提升心肺適能（VO₂max）、改善導管動脈與微血管的胰島素敏感性、減輕發炎並改善餐後血糖控制。
2. **Metformin 對運動效應產生顯著約束與干擾**：當 Metformin 與運動（特別是高強度運動）結合時，Metformin 會：
   * 壓抑運動帶來的心肺適能（VO₂max）增長。
   * 誘發內皮素-1（ET-1）與 TNF-α 上升。
   * 削弱導管動脈與微血管的血管胰島素敏感性，甚至誘發血管胰島素阻抗。
   * 導致餐後血糖控制惡化（血糖上升 18–25 mg/dL）。
3. **臨床考量**：臨床醫師在為糖尿病或代謝症候群患者制定處方時，需重新審視 Metformin 與運動介入的結合方式。未來需要更多機制性研究，以釐清如何透過優化運動強度、運動時間或藥物給藥時機，來避免 Metformin 對運動適應的干擾。

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### 致謝與團隊

講者感謝所有參與本研究的受試者、臨床研究中心（CRC）團隊、羅格斯大學 AMP 實驗室成員（包含 Emily Heiston 博士、Matt Vigliotti、Ryan Hudgins、Adrian Beker、Dan Battillo 博士、Mary Remchank 博士、Tristan Ragland 博士、Habiba Faiz、Nathan Stewart、Natalie Eichner 博士、Nicole Gilbertson 博士、Max Gatain 等）。同時感謝合作學者（Zhenqi Liu 醫師、Eugene Barrett 醫師/博士、Sue Shapses 博士、Ankit Shah 醫師、Jim Patrie、Art Weltman 博士、Andrew Gow 博士）及資助機構（NIH R01-NHLBI、R01-NIDDK、Rutgers BHI Pilot Grant、UVA Launchpad Grant、Diabetes Action Grant、Noom、ACSM、ADA）。

<u>Slides 延伸補充：投影片致謝名單（Acknowledgements）詳細列出：
資助單位包含 NIH（R01-NHLBI SKM、R01-NIDDK SKM MPI、R01-NIDDK SKM）、Rutgers BHI Pilot Grant (SKM)、UVA Launchpad Grant (SKM)、Diabetes Action Research and Education Foundation Grant (SKM)、Noom (SKM)、美國體育運動醫學會（ACSM）及美國糖尿病協會（ADA）。合作者包含 Sue Shapses, Ph.D., Ankit Shah, M.D., Jim Patrie, M.S., Art Weltman, Ph.D., Zhenqi Liu, M.D., Andrew Gow, Ph.D., 及 Eugene Barrett, M.D., Ph.D.。實驗室畢業及現任成員包含 Emily Heiston, Ph.D., Matt Vigliotti, M.S., Ryan Hudgins, M.S., Adrian Beker, B.S., Dan Battillo, Ph.D.*, Mary Remchank, Ph.D.*, Tristan Ragland, Ph.D.*, Habiba Faiz, B.S.*, Nathan Stewart, M.S.*, Natalie Eichner, Ph.D.*, Nicole Gilbertson, Ph.D.*, Max Gatain, M.Ed.* 等（*表示已畢業）。</u>

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### 現場問答

因研討會整體時間安排考量，座長劉振齊教授於講者演講結束後宣佈：本場次（SY70）所有講者之個別與臨床個案提問，將統一延至三位主講人全部演講完畢後，於會議後半段的聯合問答時間（Joint Q&A Session）集中進行。座長隨即感謝 Malin 教授的精彩報告，並引導下一位講者登場。