# Vascular Insulin Resistance and Cardiorespiratory Fitness - **會議／場次：** ENDO 2026／SY70 - **短講：** SY70-02｜Vascular Insulin Resistance and Cardiorespiratory Fitness - **講者：** Jane E. B. Reusch, MD ## 整理稿 ### 導論：心肺耐力作為整合系統的量測指標 **主持人**：如果時間充裕，我們會在所有演講結束後一併進行提問。接下來非常榮幸介紹我的多年好友與合作夥伴，來自科羅拉多大學（University of Colorado）的 Jane Reusch 醫師。她將為我們帶來關於胰島素阻抗（insulin resistance, IR）與心肺耐力（cardiorespiratory fitness, CRF）的精彩演講。 **Jane E. B. Reusch 醫師**：首先我要感謝劉振啟（Zhenqi Liu）醫師組織了這個專題場次，並給我機會討論我最熱愛的研究主題。我也要感謝 Steve（Steven Malin 醫師）剛才對相關概念與方法學做了完整的介紹，讓我節省了不少時間。 今天我將從「供需問題」（supply-and-demand issue）的角度來探討胰島素阻抗與心肺耐力。身為一名醫師科學家（physician-scientist），這無疑是世界上最好的工作，我會將這份臨床與科研結合的體會貫穿於今天的演講中。 Slides 延伸補充：講者利益衝突聲明（Disclosure）顯示其擔任 Medtronic 之顧問委員會成員（Advisory Board）。講者任職於科羅拉多大學醫學院（University of Colorado SOM AMC）、羅基山區域退伍軍人醫療中心（Rocky Mountain Regional VA Medical Center），擔任醫學、生物化學暨生物工程學教授、內分泌代謝暨糖尿病學系副主任、Amy Davis 糖尿病與女性健康講座教授，以及 Ludeman 家族女性健康研究中心副主任。講者投影片副標題將此議題比喻為「供應鏈問題」（A Supply Chain Issue）。 正如 Steve 先前所述，生活型態醫學（lifestyle as medicine）與身體活動（physical activity）是降低死亡率的終極聯合療法。為什麼身為臨床醫師必須關注運動？因為無論患者背景存在何種疾病，只要心肺耐力較低，其心血管死亡率（cardiovascular mortality）就會增加約**兩倍（twofold increase）**。 為什麼會這樣？從人體整合系統生物學（systems biology）的角度來看，當人體面臨運動壓力（exercise stress）時，首先需要肺部正常運作將氧氣傳遞給血紅素（hemoglobin），心臟隨後將攜氧血紅素泵送至全身及外周系統（包括骨骼肌, skeletal muscle），活化線粒體（mitochondria）產生能量，並不斷循環。這項複雜的代謝反應精準地反映了人體的整體生理機能與預後。 --- ### 第 1 型與第 2 型糖尿病的運動功能受損 在糖尿病環境下，這套整合系統運作得如何？過去數十年來，我們實驗室與 Judy Regensteiner 醫師及 Kristen Nadeau 醫師合作的研究明確指出：這套系統在糖尿病患者體內運作並不順暢。 研究早期招募久坐（sedentary）且尚未停經的第 2 型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）女性受試者（當時受試者的糖化血色素 HbA1C 控制不如現今嚴格）。數據顯示，這群平均年齡 42 歲、無嚴重併發症的久坐女性，其峰值攝氧量（peak oxygen uptake, $\text{VO}_2\text{peak}$，透過功率腳踏車測量）平均僅有 **17 mL/kg/min**。在 42 歲的女性中，$\text{VO}_2\text{peak}$ 為 17 已落入**衰弱（frailty）**的範圍，這是相當令人警惕的現象。 當這些受試者接受監督式運動訓練（supervised exercise training）後，雖然運動能力有所提升，但訓練後的糖尿病患者表現僅與久坐的正常健康對照組相當，且遠劣於精瘦個體（lean individuals）。此外，這種糖尿病相關的運動功能受損在女性身上比男性更為顯著（women showed a greater defect than men）。 這種缺陷是否在生命早期就已發生？兒科內分泌專家 Kristen Nadeau 醫師在患有肥胖及第 2 型糖尿病的青少年與兒童中觀察到了相同的運動耐受度下降現象，且此現象同樣存在於第 1 型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）患者中。 這引出了一個核心臨床研究問題：在新診斷、無併發症、久坐的第 1 型與第 2 型糖尿病成年人及青少年中，究竟是何種生理機制導致了運動能力下降（decreased exercise capacity）？我們該如何透過理解這些機制來克服運動缺陷？ 過去數十年的研究已證實，**胰島素阻抗（insulin resistance）**與**內皮功能障礙（endothelial dysfunction）**是導致運動耐力不佳（exercise intolerance）的兩個主要驅動因素。 --- ### 胰島素增敏、eNOS 信號傳遞與 GLP-1 為驗證上述概念，我們透過高胰島素正血糖鉗夾試驗（hyperinsulinemic-euglycemic clamp）證實，人體內的胰島素敏感性（insulin sensitivity）與以 $\text{VO}_2\text{peak}$ 量測的運動能力之間存在極為顯著且強烈的正相關。 臨床上是否有藥物能改善此現象？我們想到了胰島素增敏劑（insulin sensitizer）。過去研究使用過過氧化物酶體增殖物活化受體 gamma（peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ）配體 `rosiglitazone`（性質與現今使用的 `pioglitazone` 類似）。在雙盲安慰劑對照試驗中，第 2 型糖尿病患者接受每日半劑量 **`rosiglitazone` 4 mg** 治療 **4 個月** 後，其 $\text{VO}_2\text{peak}$ 獲得了顯著改善，且運動起始動力學（exercise kinetics，即從靜止狀態轉換至運動初期心率與攝氧量快速升高的適應反應）也得到了修復。 胰島素作用如何將複雜的心代謝挑戰連結在一起？講者過去專注於細胞信號傳遞研究，探討運動刺激與胰島素作用的交會點，重點關注內皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）。eNOS 的上游包含轉錄因子環磷腺苷回應元素結合蛋白（cyclic AMP response element-binding protein, CREB），而 CREB 正是線粒體生成核心調節因子 PGC-1α 的上游調控者。 如 Steve 先前所述，血管壁發生胰島素阻抗時，會阻斷 AKT 向 eNOS 發送信號。我們在動物實驗中剔除或以藥物抑制 eNOS 後，動物呈現出與糖尿病非常相似的表型：基線運動能力下降，且對運動訓練的適應反應受損。eNOS 不僅調節血管運動（vasomotion），更作為 PGC-1α 的上游因子調控線粒體功能與動態變化。 能否在藥物層面繞過胰島素阻抗屏障，直接靶向活化 eNOS 途徑？我們嘗試利用升糖素類似勝肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）途徑。 在研究中，我們使用二肽基勝肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制劑 **`saxagliptin`** 阻斷內源性 GLP-1 的降解，以精瘦但具胰島素阻抗的第 2 型糖尿病大鼠模型——Goto-Kakizaki (GK) 大鼠進行實驗： 1. **單純運動訓練 7 天**：GK 大鼠血管內的 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）、eNOS 或 PGC-1α 均**未出現**運動誘發的活化反應。 2. **`saxagliptin` 治療 7 天 + 運動訓練**：完整恢復了整體線粒體生成途徑（mitochondrial-biogenesis pathway）的活化，並成功誘導了線粒體氧化磷酸化蛋白次單元的表達。 3. **`saxagliptin` 治療 3 週 + 運動訓練**：運動訓練帶來的耐力提升效果得到了進一步增強。 為了確認這是否確實由 GLP-1 媒介，實驗室的 Amy Keller 與 Rebecca Scalzo 使用 GLP-1 受體拮抗劑阻斷 GLP-1 信號，結果成功阻斷了運動訓練帶來的生理適應。後續其他研究團隊也發表了類似結果，證實 GLP-1 對骨骼肌適應運動訓練不可或缺。 在轉譯至人類臨床研究時，我們使用第一代 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonist）**`exenatide`** 進行試驗。雖然在人類受試者中未觀察到 $\text{VO}_2\text{peak}$ 的直接提升，但觀察到了心臟與血管功能的顯著改善。 --- ### 心臟灌流與中樞血管硬化 為了深入理解胰島素作用、內皮功能障礙與運動缺陷之間的關聯，我們將焦點轉向心臟與骨骼肌的微血管系統（microvasculature）。糖尿病會特異性地破壞微血管結構與功能。 我們與 Judy Regensteiner 醫師合作，邀請新診斷、血糖控制良好的第 2 型糖尿病患者（HbA1C 僅 **6.5%–7%**，無臨床心血管併發症）與非糖尿病對照組受試者接受**右心導管檢查（right-heart catheterization）**，並在臨床研究中心騎乘功率腳踏車，即時監測運動過程中的**肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure, PCWP）**： * **運動狀態下的楔壓（PCWP）**：糖尿病患者在相對低負荷的運動下，PCWP 即顯著升高，反映出心臟存在一定程度的心肌僵硬（cardiac stiffness）。 * **心肌灌流分析（Sestamibi 放射性同位素掃描）**：在肥胖但無糖尿病的女性中，運動應變能引發良好的心肌灌流適應性增加；然而，在病情輕微的糖尿病女性中，**運動誘發的心肌灌流適應完全消失（absent adaptive perfusion response）**。（註：Linda Peterson 醫師後續的研究指出，糖尿病女性可能具有較高的基線心肌灌流，因而無法在運動時展現進一步的適應性增加。） * **心輸出量（cardiac output）**：兩組在運動過程中的心輸出量並無顯著差異。 我們進一步結合心臟磁振造影（cardiac MRI）技術，評估主動脈與中樞動脈硬化度（central arterial stiffness）： * 糖尿病患者的主動脈硬化度顯著增加，舒張末期容積（end-diastolic volume）減少了 **31%**，但心輸出量保持不變。 * 中樞動脈硬化會破壞心臟、主動脈到末梢器官毛細血管床之間的正常壓力衰減梯度。高壓波形傳遞至外周毛細血管床，會損害毛細血管的功能。 這項發現證實：心臟僵硬與中樞血管硬化確實存在，但心輸出量並未降低，因此單靠心臟異常尚無法完全解釋整體運動耐受力下降，必須進一步探索骨骼肌層面。 --- ### 骨骼肌線粒體悖論 在骨骼肌研究中，我們評估了巨觀血流、組織級毛細血管灌流以及線粒體功能。線粒體功能的評估分為體內（in vivo）與體外（in vitro）兩種方式： 1. **體內（In vivo）評估——磷-31 磁振譜（³¹P-MRS）**： * 測量運動後磷酸創肌素復原時間（phosphocreatine recovery）、ATP 重生速率與整體氧化通量（oxidative flux）。 * 結果與 Mary-Elizabeth Patti 及 Gerald Shulman 團隊的報導一致：糖尿病患者的磷酸創肌素復原受損、ATP 重生時間延長，**體內氧化通量顯著降低**。 2. **體外（In vitro）評估——肌肉活檢與 Oroboros 高解析度呼吸測量儀（high-resolution respirometry）**： * 進行骨骼肌活檢（muscle biopsy），直接測量線粒體呼吸能力（mitochondrial respiratory capacity）。 * **驚人發現（線粒體悖論）**：離體測得的線粒體呼吸能力在糖尿病患者與對照組之間**幾乎沒有差異**，且肌纖維型態（muscle-fiber type）亦無改變。 這種「體內功能下降，但離體組織能力完好」的現象被稱為**骨骼肌線粒體悖論（skeletal-muscle mitochondrial paradox）**。這強烈提示：離體線粒體本身是健康的，體內功能受限是因為外周血流灌流不足或氧氣傳遞受阻，導致線粒體在體內無法獲得足夠氧氣。 --- ### NIRS、補充氧氣與代謝反射 我們採用近紅外光譜學（near-infrared spectroscopy, NIRS）評估骨骼肌組織的氧合血紅素（oxyhemoglobin）與脫氧血紅素（deoxyhemoglobin）： * 正常情況下，運動起始時氧合血紅素下降、脫氧血紅素上升，且脫氧血紅素與 $\text{VO}_2\text{peak}$ 呈高度相關。 * 在糖尿病患者中，NIRS 數據呈現高度離散的散佈圖（scatterplot），顯示骨骼肌內部存在灌流異質性（heterogeneous perfusion），同時分佈著低氧壓區與高氧壓區。 為驗證組織缺氧假說，我們設計了一個實驗：給予糖尿病受試者高濃度補充氧氣（supplemental oxygen）。 * 正常生理情況下，若組織不缺氧，給予補充氧氣會引發高氧性血管收縮（vasoconstriction）； * **實驗結果**：給予糖尿病患者補充氧氣後，受試者骨骼肌的**微血管灌流反而顯著增加**，這證實運動中的骨骼肌組織處於實質缺氧狀態（tissue hypoxia）。 這項現象與**代謝反射（metaboreflex）**失調有關： * 運動開始時，肌肉代謝反射應增加交感神經張力（sympathetic tone），收縮非運動器官的血管，並透過局部信號擴張工作肌肉的血管以增加血流。 * 糖尿病患者基線交感張力偏高（伴隨輕微自主神經病變, autonomic neuropathy），導致這套局部血管擴張機制失靈。 * 實驗證實，僅給予 **5 分鐘的補充氧氣**，即可顯著改善糖尿病患者體內線粒體氧化磷酸化通量（in vivo mitochondrial oxidative phosphorylation flux）。 為了更精準地評估骨骼肌血流與氧供，我們與 Aaron England 醫師合作開發了多參數磁振造影技術 **vPIVOT**（Velocity and Perfusion, Intravascular Venous Oxygen saturation and T2*），能同步非侵入性地量測動靜脈血流波形、肌肉區域特異性灌流與氧抽取率（oxygen extraction）。 --- ### 骨骼肌細胞外基質 除了血流與線粒體，骨骼肌的微觀架構是否也參與其中？血管與肌肉細胞之間的**細胞外基質（extracellular matrix, ECM）**是否阻礙了物質交換？ David Wasserman 團隊與 Lee Kang 醫師過去的研究顯示，骨骼肌 ECM 過度堆積會損害胰島素作用；Sarah Lessard 團隊則指出膠原蛋白（collagen）沉積會降低動物模型的 $\text{VO}_2\text{peak}$。 我們由研究生 Nicholas Hulett 領導進行研究，分析第 2 型糖尿病受試者接受為期 **10 天單腿運動訓練（single-leg 10-day exercise training）** 前後的肌肉活檢組織： * **膠原蛋白（Collagen）**：糖尿病患者基線膠原蛋白略有增加，且膠原蛋白含量越高，葡萄糖處置/灌注率（glucose infusion rate, GIR）越低；但 10 天短期訓練對膠原蛋白改變不大。 * **彈性蛋白（Elastin）**：我們首次發現，腓腸肌（gastrocnemius muscle）中的彈性蛋白含量與 **GIR** 以及 **$\text{VO}_2\text{peak}$** 均呈顯著**負相關**（彈性蛋白越高，胰島素敏感性與心肺耐力越差）。 * **肌萎縮素與整體基質（Dystrophin & Overall Matrix）**：基質總量較少時，磷酸創肌素轉化速度（phosphocreatine turnover velocity）更快。 這項研究證實，骨骼肌細胞外基質的重塑與僵硬化，是造成「血管缺乏彈性（vascular inflexibility）」與「線粒體悖論」的重要結構因素。 --- ### 運動訓練異質反應與進行中研究 在對糖尿病患者實施運動訓練干預後，數據呈現出明顯的瀑布圖（waterfall plot）：部分患者運動後各項指標顯著改善（Responders），部分患者則改善甚微（Non-responders）。 如果單看胰島素敏感性改善的個體，其血糖反應或線粒體功能是否一致？答案依然是離散的散佈圖： * 對於肌肉活檢中的線粒體功能，幾乎所有受試者經過訓練後都展現出良好的線粒體適應（mitochondrial response）； * 因此，**「反應者（Responder）」的定義完全取決於所觀察的臨床終點（endpoint）**。某些個體主要表現為胰島素敏感性與線粒體生成提升，另一些個體則主要表現為 $\text{VO}_2\text{peak}$ 或內皮功能的改善。 目前我們正與劉振啟醫師合作，利用超音波微氣泡（microbubbles）成像技術，深入探討胰島素是否能透過活化 eNOS 途徑來改善骨骼肌的**營養性血流（nutritive blood flow）**及運動耐受力。 此外，透過在胰島素輸注前後進行骨骼肌活檢，我們正在評估線粒體對胰島素的代謝彈性（mitochondrial flexibility, 即線粒體對 ADP 的敏感性以及在底物利用上於脂質與碳水化合物之間的切換能力）。 **總結**：糖尿病透過降低 eNOS 活性與阻斷胰島素作用，顯著削弱了個體的心肺耐力與運動功能；而運動訓練能夠朝相反的方向推動這些生理過程。我們提出「代謝或血管缺乏彈性（metabolic or vascular inflexibility）」作為此現象的核心機制。未來研究團隊將進一步探索神經系統對血管與代謝的調控。 --- ### 現場問答 #### 提問與討論（問答時段說明） **主持人**：感謝 Jane Reusch 醫師的精彩演講。為了有效利用時間，本場次（SY70-02）演講結束後不單獨進行現場提問，請大家將問題保留至第三位演講者發表完畢後的聯合問答時段（joint question period，相關現場問答紀錄請參見專題 SY70-03 整理稿）。