# Reclassifying Type 2 Diabetes Through Immune System Architecture
- **會議／場次：** ENDO 2026／SY70
- **短講：** SY70-03｜Reclassifying Type 2 Diabetes Through Immune System Architecture
- **講者：** Nicolas Venteclef
## 整理稿
### 簡介與 2 型糖尿病的異質性
2 型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）是目前盛行率最高的糖尿病類型，約占整體糖尿病人口的 90%。然而，臨床上 T2D 的診斷很大程度上是採用**排他性標準**（exclusion criteria），無法像 1 型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）般透過特定生物標記進行精準的分型，這也導致了 T2D 臨床表現具備高度的異質性（heterogeneity）。
早在近十年前，McCarthy 等人的研究即指出，糖尿病包含多條不同的致病途徑（pathways）。不同個體可能表達不同組合的糖尿病致病要素，一旦這些要素累積，個體便會發病，並呈現出不同程度的疾病嚴重度。這種差異顯著影響了患者隨時間演變的疾病軌跡（disease trajectory）。要解開 T2D 的異質性，必須精準捕捉個體間的變異性（variability），並釐清這些變異與疾病進展、發病機制、風險及臨床預後之間的關係。一旦能確立造成異質性的特定因子，臨床上便有機會進行精準干預以阻斷或延緩疾病惡化。
Slides 延伸補充：講者 Nicolas Venteclef 宣告無相關財務利益衝突需要揭露（No financial relationships to disclose）。本研究計畫隸屬於歐盟 Horizon Europe 之「Intercept T2D: Early Interception of Inflammatory-mediated Type 2 Diabetes」專案，研究團隊來自法國巴黎 INEM（Institut Necker Enfants Malades）與 Université Paris Cité 之 IMMEDIAB Lab（Immunity and Metabolism of Diabetes）。
#### 臨床聚類與內分型的演進
過去十年中，領域內利用聚類分析（clustering methods）將 T2D 的異質性進一步推升至**內分型**（endotypes）層次。例如 Ahlqvist 等人的研究，透過臨床常用的標準指標（如胰島素缺乏程度、胰島素抗性嚴重度及肥胖程度）將患者分群。然而，傳統臨床聚類仍忽略了一個極為關鍵的維度——**發炎反應（inflammation）**。
#### 被忽視的發炎維度與血液學設定點
組織層級的發炎反應（如肝臟、脂肪組織與肌肉）與胰島素抗性（insulin resistance）密切相關；而在胰臟胰島（pancreatic islet）層級，發炎亦被證實會誘發胰島素分泌減少，這是 T2D 發病的核心機制之一。
除了組織發炎外，外周血液中循環的免疫細胞（如單核球 monocytes、淋巴球 lymphocytes、嗜中性球 neutrophils 等）其功能與數量狀態，能直接反映敏感組織及胰島內部的病理變化。講者團隊主持的歐洲跨國專案提出一項假說：**在糖尿病初診斷時，若患者已呈現異常顯著的慢性發炎，其疾病軌跡將呈現非典型變化，並以更快的速度發展出微血管與大血管併發症**。
此概念獲得近期發表於《Nature》雜誌的一項大型研究支持（Piening et al.）。該研究追蹤了 12,000 名無特定疾病的一般大眾長達 25 年，發現個體外周血白血球數量存在極為穩定的**血液學設定點（hematological set points）**。研究將人群依白血球計數分群，發現即便在正常生理範圍內，**白血球計數處於偏高設定點的個體，未來發展為 T2D 的盛行率顯著較高**。這證實了全身性慢性發炎在特定患者群體中扮演著決定性的角色。
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### 基於免疫架構的 2 型糖尿病全新分型
為了驗證免疫細胞組成是否能作為 T2D 的全新分型依據，研究團隊結合了法國、義大利與德國三個獨立的臨床 cohort，收集約 1,500 名新診斷（診斷時間在 1 年以內）的 T2D 患者。這些患者平均年齡適中、HbA1c 控制良好、BMI 屬過重（overweight），且均無嚴重併發症。
研究團隊採用與 Ahlqvist 研究相同的 k-means 硬聚類演算法（hard clustering），僅根據外周血中三類主要免疫細胞的計數——**嗜中性球（neutrophils）**、**淋巴球（lymphocytes）**與**單核球（monocytes）**——成功定義出四種截然不同的全新糖尿病免疫內分型（immunotypes）：
| 免疫內分型（Immunotype） | 標示顏色 | 免疫細胞計數特徵 | 臨床與發炎特徵 |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **輕度發炎型糖尿病
(Mild Inflammatory Diabetes, MIND)** | 黃色 | 免疫細胞計數最低 | 佔門診患者多數，發炎指數極低，與非糖尿病對照組類似。 |
| **淋巴球偏高型糖尿病
(Lymphocyte-Rich Diabetes, LYRD)** | 綠色 | 淋巴球計數顯著升高 | 呈現特異性淋巴球增高之發炎型態。 |
| **淋巴球缺乏型糖尿病
(Lymphocyte-Deficient Diabetes, LYDD)** | 藍色 | 淋巴球計數相對低下，其他免疫細胞異常 | 呈現嚴重細胞毒性與淋巴球耗竭，心腎併發症風險高。 |
| **嚴重發炎型糖尿病
(Severe Inflammatory Diabetes, SIND)** | 紅色 | 嗜中性球、淋巴球與單核球**全面高度顯著升高** | 全身性重度發炎，單核球驅動，心腎併發症及死亡率最高。 |
#### 傳統臨床指標的局限性
令人驚訝的是，若僅比較這四個免疫群體在診斷時的傳統臨床指標（包括年齡、BMI、HbA1c、血脂分析、ALT、AST 等），**各組之間幾乎沒有任何統計學差異**（僅重度發炎組的 C-反應蛋白質 CRP 稍微偏高）。這說明了傳統的臨床與生化檢測完全無法識別這類潛在的高發炎個體，而免疫細胞分型捕捉到了超越傳統臨床參數的深層生物學維度。
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### 免疫內分型的穩定性與長期臨床預後
確立免疫分型後，研究團隊進一步針對三個核心問題進行深入探討：
1. **穩定性（Stability）**：個體劃分至特定免疫分型後，是否隨時間保持穩定？
2. **疾病軌跡（Disease Trajectory）**：免疫分型是否能預測長期的臨床併發症？
3. **全身性免疫反應的本質（Nature of Immune Response）**：各分型背後是否有特定的分子與細胞機制？
#### 免疫設定點的長期穩定性
研究團隊利用龐大的數據庫（包含約 63,000 名個體及 600 名非糖尿病對照組）進行長達 8 年的縱向追蹤。結果顯示，患者的免疫內分型在跨越不同年齡層與多年追蹤中**展現出極高的穩定性**。非糖尿病對照組的免疫軌跡與輕度發炎型（MIND）幾乎重合，而高度發炎個體的免疫細胞計數偏高狀態則長期持續存在。
#### 心血管、腎臟事件與全因死亡率預測
在對 50,000 名受試者進行為期 5 年的追蹤分析中，研究團隊發現免疫分型與臨床不良預後高度相關：
* **心血管事件（Cardiovascular Events）**：**SIND（紅色）**與**LYDD（藍色）**兩組患者在 5 年追蹤期內的心血管事件發生率顯著高於其他兩組。
* **腎臟事件（Renal Events）**：呈現與心血管事件完全一致的風險分佈，SIND 與 LYDD 組的腎臟病變發生率大幅上升。
* **全因死亡率（All-Cause Mortality）**：SIND 與 LYDD 組的全因死亡風險亦顯著偏高。
#### 與 SCORE2-Diabetes 臨床風險評估工具之比較
臨床上常使用 **SCORE2-Diabetes** 評估 T2D 患者的心血管風險，該評估模型涵蓋了年齡、性別、吸菸狀態、血壓、Non-HDL 膽固醇、HbA1c、eGFR 及診斷年齡等多項複雜指標。
研究團隊將僅結合「免疫細胞計數、年齡與性別」的簡化模型與 SCORE2-Diabetes 進行預測效能對比。結果顯示：**僅基於免疫細胞計數的分型模型，在預測 T2D 患者未來心血管事件上，其預測能力顯著優於傳統的 SCORE2-Diabetes 評估工具**。這證實了簡單的血球計數演算法即可作為精準的風險分層工具。
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### 多重組學（Multi-Omics）解析免疫架構
為了釐清各發炎內分型的細胞與分子機制，研究團隊結合了多重組學分析技術：
1. **流式細胞儀與免疫細胞頻率分析**：證實 SIND 患者血中各類免疫細胞亞群（包括古典單核球 classical monocytes、非古典單核球 non-classical monocytes、NK 細胞、B 細胞、CD4+ T 細胞及 CD8+ T 細胞）的頻率均顯著高於其他群體。
2. **血漿蛋白質組學（Olink Inflammation Panel）**：在三個獨立 Cohort 中定量分析 92 種發炎相關蛋白。結果顯示，僅有 **9 種特定發炎細胞激素／趨化因子（cytokines/chemokines）** 在所有三個 Cohort 的 SIND 患者血漿中一致性顯著上調。
3. **單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）與單細胞蛋白質組學**：深度的單細胞解析揭示了高風險組別（LYDD 與 SIND）背後截然不同的致病免疫機制：
* **LYDD（藍色，淋巴球缺乏型）**：
* **核心機制**：血中大量積聚**細胞毒性淋巴球（cytotoxic lymphocytes）**，特別是 CD8+ T 細胞。
* **細胞狀態**：淋巴球呈現高度**耗竭狀態（exhaustion）**，處於終末細胞毒性發炎階段，驅動嚴重的細胞毒性發炎反應。
* **SIND（紅色，嚴重發炎型）**：
* **核心機制**：**單核球驅動型發炎（monocyte-driven inflammation）**。
* **細胞特徵**：特異性表達 $CCR2^{hi}$ 古典單核球，並高度活化 **SIGLEC1 / Ⅰ型干擾素（interferon）通路**。
* **細胞代謝**：細胞內部發生劇烈的**代謝重組（metabolic rewiring）**，使單核球處於高預備狀態（primed），極易浸潤至外周組織並誘發器官功能衰竭與血管發炎。
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### 抗發炎治療與臨床干預策略
既然免疫內分型決定了高發炎與高風險軌跡，研究團隊進一步評估抗發炎干預手段是否能逆轉或重塑這種異常的免疫架構。
#### 抗發炎藥物：Anakinra（IL-1 受體拮抗劑）試驗
研究團隊與 Marc Donath 教授合作進行了一項先導性臨床試驗（pilot study）。試驗招募了 20 名因高敏感 C-反應蛋白（CRP > 2 mg/L）而被劃分為高發炎狀態（其中 50% 屬於 SIND 表現型）的糖尿病前期的個體（prediabetes）。
* **介入設計**：採用交叉設計，患者隨機接受 24 小時急性 **Anakinra（IL-1 receptor antagonist）** 單次注射或安慰劑（placebo），經洗脫期（washout period）後互換。
* **免疫重塑結果**：
* 在給予 Anakinra 治療後，患者外周血中的白血球、嗜中性球與單核球計數顯著下降，淋巴球計數則略有回升。
* **最關鍵的發現**：單次抗發炎治療後，**原本屬於 SIND（嚴重發炎型）的免疫特徵完全消失**，患者的免疫細胞譜系被成功重置回非發炎狀態。
#### 減重手術（Bariatric Surgery）對免疫內分型的重塑
第二個觀察模型為減重手術（T2D 臨床上最有效的疾病緩解與抗發炎手段之一）。研究團隊與法國 Lille 的 François Pattou 教授合作，追蹤了超過 500 名接受減重手術的 T2D 患者。
* **研究發現**：
* 對於術前屬於**低發炎（MIND，黃色）**的患者，減重手術雖然大幅降低了 BMI 與 HbA1c，但其免疫細胞計數與分型在術後幾乎**沒有改變**。
* 對於術前屬於 **SIND（紅色）** 的高發炎患者，減重手術誘發了嗜中性球與單核球計數的顯著驟降。
* **術後 1 年，SIND 內分型的患者比例大幅減少了 50%**，且該免疫改善效果在術後 5 年追蹤期內維持高度穩定。
* **臨床啟示**：術前呈現重度發炎型（SIND）的 T2D 患者，從減重手術獲得的免疫與代謝改善獲益最為顯著，應列為優先推薦手術的臨床標的。
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### 臨床轉化與應用工具：Diabetype
將複雜的研究結果轉化至臨床實務是精準醫療的核心。為了方便臨床醫師快速應用，研究團隊開發了名為 **Diabetype** 的線上臨床決策支援工具（Web-based tool）。
醫師僅需輸入患者標準的全血球計數（CBC）資料（嗜中性球、淋巴球、單核球計數）以及基本人口學變項，系統即可自動精準計算並判定患者屬於何種免疫內分型（MIND、LYRD、LYDD 或 SIND）。這有助於早期識別出高心腎事件風險的患者，並為未來針對特定高發炎亞群導入抗發炎標靶治療（anti-inflammatory therapy）奠定基礎。
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### 現場問答
#### Q1：減重手術對免疫分型的改變是否與腸道菌群（microbiome）有關？此外，二甲雙胍（Metformin）或其他敏感劑（如 myo-inositol、berberine）是否會像 Metformin 般對運動耐受度或 VO₂max 產生影響？
**Nicolas Venteclef**：關於減重手術，目前確切機制尚不清楚。手術後腸道菌群無疑會發生顯著改變，但這些菌群改變是否直接驅動了外周血免疫細胞譜系的轉變，目前仍無直接證據，需要進一步研究。
**Steven K. Malin**：這是一個很好的問題。首先必須強調背景條件：藥物對運動適應的影響通常發生在「患者同時進行運動訓練與服藥」的情況下。在 Metformin 之外，目前關於其他降血糖藥物對運動心肺適應（VO₂max）影響的資料非常有限。SGLT2 inhibitors 的相關研究極少，並未顯示出顯著的干擾作用；GLP-1 receptor agonists 的研究才剛起步。至於小分子補充劑（如 berberine 或 myo-inositol），目前缺乏相關臨床數據；但值得注意的是，過往研究顯示，**高劑量抗氧化劑（antioxidants）在動物與人體試驗中均被證實會削弱（blunt）運動帶來的 VO₂max 提升**。
**Jane E. B. Reusch**：補充一點，這取決於受試者的健康狀態。在健康個體或僅有輕微代謝異常的人群中，補充抗氧化劑會阻斷運動誘發的生理適應（adaptive response）；然而在**確定診斷為糖尿病（T2D）的患者**中，這種阻斷效應則並未被觀察到。
#### Q2：這項免疫分型工具是否預計推廣至 1 型糖尿病（T1D）患者？因為現代 T1D 患者合併肥胖的比例增加，臨床上也面臨類似的心血管風險。
**Nicolas Venteclef**：非常感謝這個關鍵問題。我們目前確實正在將此分型模式延伸至 T1D 患者，特別是**合併肥胖（T1D with obesity）**、臨床代謝表現與 T2D 相近的個體。初步結果顯示，T1D 的免疫特徵與 T2D 不盡相同，但**透過免疫細胞計數進行分型，同樣能顯著預測 T1D 患者未來發生心血管事件的風險**。
#### Q3：慢性發炎的來源非常多元，患者被歸類至特定免疫分型，究竟是發炎引發糖尿病的「因（causative）」，還是反映其他組織病變的「果（reflective）」？
**Nicolas Venteclef**：這是一個極具深度且正確的觀點。在本研究中，我們最初的目的並非去釐清發炎的源頭，而是**捕捉患者在診斷當下的免疫發炎狀態**。我個人認為，LYDD（淋巴球缺乏型）患者可能主要反映了特定器官（如肝臟）的局部發炎；而 SIND（嚴重發炎型）患者則呈現更嚴重的胰島素抗性與全身性單核球活化，這些單核球處於高度預備狀態，隨時可能浸潤至外周血管與組織。由於缺乏患者組織切片，目前尚無法完全判定因果關係，但 SIND 型態無疑與血管發炎及單核球活化直接相關，後續需要更多縱向研究來解答因果問題。
#### Q4：過去研究曾提出可溶性 TNF 受體 1 與 2（sTNFR1, sTNFR2）等循環發炎標記與糖尿病併發症相關，您的發現是否能與這些可溶性標記相互印證？另外此分型與 CANTOS 臨床試驗有何關聯？
**Nicolas Venteclef**：我們曾在數據庫中驗證過這些可溶性標記，但**無法在 SIND 患者中一致性地重複出 sTNFR1/2 與該分型的特異性關聯**。這可能是因為我們的研究對象均為**新診斷（診斷小於 1 年且無併發症）**的患者；而過去探討 sTNFR 的研究多針對病程超過 10 年的長期糖尿病患者。隨病程進展，這些細胞激素的表現可能會改變。
關於 CANTOS 試驗（評估 Canakinumab 抗 IL-1β 抗體預防心血管事件），該試驗最初並非為糖尿病設計。我們目前正在嘗試將 CANTOS 試驗的數據重新進行免疫分型，評估若僅針對「高發炎免疫內分型（如 SIND）」的患者給藥，是否能呈現更為顯著的臨床治療獲益。
#### Q5：這些分型是在「診斷時」進行採樣，但 2 型糖尿病的實際發病時間通常比臨床診斷早了數月甚至數年。此外，如果隔一年再次對同一名患者進行分型，結果是否保持一致？
**Nicolas Venteclef**：針對第一個問題，我們非常強調受試者必須是「新診斷（newly diagnosed, <1 year）且無併發症」的個體。如果患者在診斷時已出現視網膜病變或腎病變，代表其潛在病程可能已超過 5 年，這類個體在我們的研究中均被排除，以確保研究群體的純化。
針對第二個問題：是的，**這套免疫分型非常穩定**。如果隔一年或多年再次檢測，患者絕大多數仍會屬於同一個內分型。這與前面提到的《Nature》論文結論完全一致，外周血白血球與單核球計數是個體一生中極為穩定的個體化生理設定點。
#### Q6：一氧化氮合酶（NOS）是胰島素與運動信號傳導的核心。某些降血壓藥物能增加 NOS 活性，在服用降血壓藥物的糖尿病患者中，運動的效果是否會受到干擾？
**Jane E. B. Reusch**：目前在降血壓藥物中，僅有 **ACE inhibitors** 在運動容量方面被較為深入地研究過，結果顯示其並不會顯著改善或損害運動能力。至於其他藥物（如鈣離子通道阻斷劑），其對血管張力的影響多屬於急性作用。此外，臨床上必須將血壓控制、微血管血流量（capillary blood flow）與動脈硬化度（arterial stiffness）分開看待，它們各自具有獨立的病理生理意義。
**Zhenqi Liu**：目前關於降血壓藥物對慢性運動適應影響的研究結論仍不一致，尚缺乏長期臨床研究支持其會產生顯著的不良干擾。
**Steven K. Malin**：在臨床實務中，目前並無明確證據顯示常見降血壓藥物會阻礙運動帶來的健康獲益。相對地，Statin 類降血脂藥物對運動適應的潛在干擾則有較多討論，領域內目前正針對此議題進行深入研究。