# 2025 ATA 分化型甲狀腺癌指南：病例導向總覽（2025 ATA Differentiated Thyroid Cancer Guidelines: Case-Based Overview）

- **會議／場次：** ENDO 2026／YI01
- **短講：** YI01-THYROID-CANCER｜2025 ATA Differentiated Thyroid Cancer Guidelines: Case-Based Overview
- **講者：** Matthew D. Ringel

**主講人**：Matthew D. Ringel, MD（美國俄亥俄州立大學 Comprehensive Cancer Center 基礎研究副院長、分子醫學與治療學系主任兼講座教授；與 UCSF 的 Julie Ann Sosa, MD 共同擔任 2025 ATA 甲狀腺癌指南工作小組聯合主席）

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## 整理稿

### 前言與指引制定團隊背景

本次演講代表美國甲狀腺協會（American Thyroid Association, ATA）甲狀腺癌指南工作小組（Task Force），針對發布的《成人分化型甲狀腺癌管理指南》（2025 ATA Differentiated Thyroid Cancer Guidelines）進行病例導向的重點解析。全份指南共包含 **84 條建議事項（recommendations）**與 **1,458 篇參考文獻**。自 2025 年 8 月於《Thyroid》期刊正式發表以來，截至 2026 年 6 月已累積超過 **87,000 次下載與檢視**，並獲得 **529 次引用**。

本次工作小組在成員組成上相較於以往 ATA 指南有了重大突破與轉變，除了傳統的內分泌科醫師、內分泌外科與耳鼻喉頭頸外科醫師、病理科醫師（Zubair Baloch）以及 3 位核子醫學科專家之外，更**首次納入了獲得委員會認證的臨床腫瘤遺傳學家（clinical cancer geneticist）**、腫瘤內科醫師，以及**首次加入的患者權益倡議者（patient advocate, Gary Bloom）**。此外，特別聘請了俄勒岡健康與科學大學（OHSU）的實證醫學方法學專家 Roger Chou 擔任顧問，以確保實證文獻審查的嚴謹性。

指南制訂歷程自 2019 年啟動，中間雖歷經 COVID-19 疫情延宕，小組成員嚴格執行利益衝突迴避機制（凡有利益衝突者均不得參與最終建議的表決）。初始文獻檢索截止於 2023 年 10 月，於 2024 年 9 月送交 ATA 指南委員會、董事會及會員審查並獲得極正面回饋。為了避免發表時間與文獻檢索時間落差過大，工作小組隨後進一步**將全文獻檢索截止日期全面延長至 2024 年 7 月 1 日**，納入了最新發表的關鍵研究成果後，於 2025 年 2 月底正式投稿並於 8 月刊登。

<u>Slides 延伸補充：主講人展示個人聲明（Disclosures），研究資金來自美國國家衛生研究院（NIH）與美國國防部（Dept of Defense），曾任《Endocrine-Related Cancer》主編，無任何藥廠相關利益衝突。工作小組完整名單包含：Co-chairs (Matthew Ringel, Julie Ann Sosa); Staff Lead (Kelly Hoff); Patient Advocate (Gary Bloom); Genetics (Lindsey Bischoff); Pathology (Zubair Baloch); Medical Oncology (Elizabeth Grubbs, Lori Wirth, Bruce Robinson); Nuclear Medicine (Steven Larson, Joseph Osborne, Robert Flavell); Endocrinology (Pamela Brock, Gregory Brent, Whitney Goldner, Megan Haymart, Angela Leung, Matthew Ringel); Surgery (David Steward, Drew Ridge, Ralph Tufano); Methodology Consultant (Roger Chou)。</u>

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### DATA 臨床決策框架與修改版 GRADE 評證系統

為了協助臨床醫師在患者抗癌歷程的任何階段進行精準定位，2025 ATA 指南建立了全新的 **DATA 臨床決策框架**（DATA Framework）：
1. **D（Diagnosis）**：甲狀腺癌的診斷（初診或臨床持續性／復發性分化型甲狀腺癌）。
2. **A（Assessment）**：針對治療介入與積極監測（active surveillance, AS）進行風險與效益評估。
3. **T（Treatment or Monitoring）**：實施治療介入（手術、放射性碘等）或積極監測。
4. **A（Assessment）**：評估治療或監測後的臨床反應，並重新審視後續決策。

在證據等級評定方面，本版指南採用了修正版 **GRADE 系統**（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）：
* **建議強度（Strength of Recommendation）**：分為**強建議（Strong）**或**條件性建議（Conditional）**。*條件性建議並不代表弱建議（weak recommendation），而是指該建議取決於患者的特定臨床情境、特定條件或個體化考量*。
* **證據確定性（Certainty of Evidence）**：分為**高（High）**、**中（Moderate）**、**低（Low）**、**極低（Very Low）**。取得上述建議必須獲得工作小組成員的**多數決同意（majority vote）**。
* **良好臨床實務聲明（Good Practice Statements, GPS）**：針對無法或不適合進行臨床試驗的臨床常識或專家共識（如「跳傘需背負降落傘」類型的臨床邏輯），本指南不適用 GRADE 分級，而是採用 GPS。不同於一般建議的多數決，**GPS 要求所有表決成員 100% 一致通過（unanimity）**。

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### 病例展示：早期甲狀腺癌的臨床決策（診斷與初次處置評估）

為了具體呈現 DATA 框架的應用，講者以臨床最常遇到疑問的「低中度風險（Low-Intermediate Risk）」類別進行病例導向研討：

#### 病例臨床背景
* **患者基本資料**：33 歲女性，因自行觸摸到頸部腫塊前來求診，無其他症狀，甲狀腺刺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）數值正常。
* **超音波檢查發現**：
  * 左葉：2.4 × 2.5 × 2.1 cm 觸診可及腫塊，呈現海綿狀（spongiform）外觀（極低風險特徵）。
  * 右葉：1.0 × 0.8 × 0.7 cm 結節，具微鈣化（calcifications）、不規則邊緣（irregular border）、位於葉中段且呈高血管影（hypervascularity），具備較高風險特徵。
  * 頸部淋巴結：右葉下方發現兩顆微小淋巴結，最大徑分別為 **5 mm 與 6 mm**，特徵不明確且位置偏深，無法進行細針抽吸細胞學檢查（fine-needle aspiration, FNA）。
* **細胞學檢查（FNA）**：由於患者高度焦慮，臨床未等待結節長至 1.5 cm 即對右葉 1.0 cm 結節進行 FNA，結果證實為**乳突狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer, PTC）**。

#### 初步處置選擇：積極監測（AS）與經皮熱消融技術（Ablation）
患者已獲致 PTC 之確診（D），進入第一個評估階段（A）：應選擇積極監測（AS）還是即時治療（T）？

* **建議 11（Recommendation 11）**：
  1. 對於影像學評估為 **cT1aN0M0** 的 PTC 患者，**積極監測（AS）**可作為適當的管理選項之一，必須由醫師與患者進行充分的**共享臨床決策（shared clinical decision-making）**。（*條件性建議，低確定性證據*）
  2. 超音波導引下**經皮熱消融治療（ultrasound-guided percutaneous ablation）**可作為選定 cT1aN0M0 PTC 患者替代積極監測或手術切除的另一項選擇，同樣需透過共享臨床決策評估風險效益。（*條件性建議，低確定性證據*）

講者特別強調，消融技術的寫入是在指南延長檢索至 2024 年 7 月期間，因兩項大型研究發表而新增的重大改變。

#### ATA 工作小組針對積極監測（AS）vs. 即時手術的系統性回顧
為了制訂建議 11，工作小組（由 Roger Chou、Angela Leung 等人主持）於 2022 年發表了系統性回顧與後設分析（meta-analysis）：
* 初步檢索到 721 篇文獻，最終納入 **18 個研究群體（涵蓋 27 篇論文）**（包含 8 篇佇列研究 [N=73,900]、1 篇橫斷面研究 [n=191] 與 6 篇無對照組治療系列 [n=1,130]）。
* **品質評估**：僅有 **5 篇研究評為中等品質（fair quality）**，其餘均為較差品質（poor quality）。
* **核心結論**：對於低風險微小分化型甲狀腺癌（主要為 ≤ 1 cm 的 PTC），無論選擇積極監測還是即時手術，**全因死亡率、癌症特異性死亡率、遠端轉移率以及術後臨床復發率均極低**，兩者預後均極佳（equipoise）。
* **關鍵發現**：過去文獻強調監測結節生長或新侵犯特徵，但資料顯示**患者從積極監測轉向手術最主要的原因是「患者個人偏好（patient preference）」**（即患者或醫師隨時間產生的焦慮感，或頻繁回診照超音波的負擔）。因此，共享決策至為關鍵。

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### 分子檢測與術前影像學評估的角色

#### 分子檢測（Genomic Evaluation）的臨床定位
* **建議 10（Recommendation 10）**：確診 DTC 後，**不推薦常規在術前進行基因檢測**。然而，若已獲知基因圖譜或臨床決定執行檢測，決定手術範圍時，應綜合考慮**多重基因突變或複合圖譜的存在與否**，而非僅憑單一突變（如單純 *BRAF* V600E 或 *RET* 融合基因）即過度反應實施全甲狀腺切除術。（*條件性建議，低確定性證據*）

<u>Slides 延伸補充：Table 8 彙整了早期基因改變與預後不良相關之複合改變圖譜：
1. **乳突狀癌（PTC）**：早期改變包含 *BRAF* V600E、*RAS*、*BRAF* 非 V600E 突變及 *BRAF*/*RET*/*ALK*/*NTRK1/3* 融合；與進展相關之複合改變包含 *TERT* 促進劑突變（C228T/C250T）、*TP53*、*RBM10*、*CDKN2B*、*PIK3CA*、*PLEKHS1p*、*AKT1* 突變、*CDKN2A/B* 缺失、高 APOBEC 活性、全基因組 DNA 低甲基化及 1q 增加/22q 缺失。
2. **濾泡狀癌（FTC）與浸潤性包膜包覆型乳突狀甲狀腺癌濾泡變異型（IEFVPTC）**：早期改變包含 *RAS*、*DICER1*、*EIF1AX*、*PTEN*、*GNAS*、*BRAF* 非 V600E 及 *PPARG*/*THADA* 融合；複合高風險改變包含 *TERT* 促進劑、*TP53*、*RB1*、*RBM10*、*CCNE1* 突變與 *CDKN2A/B* 缺失。
3. **嗜酸性細胞甲狀腺癌（OTC）**：早期改變包含粒線體 DNA 突變、近單倍體染色體缺失；複合高風險改變包含 *TERT* 促進劑、*TP53*、*FAT1*、*AGAP2*、*MTOR*、*AKT2* 突變及 *CDKN2A/B* 缺失。</u>

講者補充，在 ≤ 1 cm 的小 PTC 中，出現 *BRAF* V600E 合併 *TERT* 促進劑等複合高風險突變的機率非常低，目前尚缺乏成本效益（cost-effectiveness）研究支持常規檢測，因此需要更多研究資料。本病例因預期不影響決策，故未執行術前分子檢測。

#### 術前跨截面影像學檢查（Cross-Sectional Imaging）
* **建議 8（Recommendation 8）**：僅在臨床懷疑有晚期病變（如巨觀腺外侵犯 gross extrathyroidal extension、廣泛/侵犯性淋巴結病變、或疑及氣管消化道/胸腔侵犯）時，才推薦電腦斷層（CT）或磁振造影（MRI）作為超音波之補充。（*強建議，中確定性證據*）
* **本病例應用**：因僅有單一小結節與兩顆 5–6 mm 微小淋巴結，無巨觀侵犯，故**未執行**術前 CT 或 MRI。

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### 手術策略選擇、術中決策與病理風險分層

#### 手術範圍建議（Extent of Surgery）
* **建議 15（Recommendation 15）**：對於 **≤ 2 cm（cT1）、無巨觀腺外侵犯且無轉移（N0M0）**的甲狀腺癌患者進行切除時，**初始手術應首選甲狀腺葉切除術（thyroid lobectomy）**，除非存在雙側癌症或其他切除對側葉的指徵。（*強建議，中確定性證據*）
  * *註：這是 2025 年指南相較於 2015 年版（當時將葉切除與全切除並列為可接受選項）的重大改變。*

#### 本病例手術歷程與術中決策
1. 患者因對積極監測焦慮、擔心左葉海綿狀結節及右下微小淋巴結，決定接受手術。
2. 術前對左葉 2.4 cm 結節進行 FNA，結果為良性。
3. 患者簽署右葉切除術（lobectomy）知情同意書，並包含「若術中發現異常則實施雙側手術」之預備條款。
4. **術中發現**：外科醫師於右葉下方發現外觀異常之淋巴結，送**術中凍結切片（frozen section）證實為 PTC 轉移**。
5. 外科團隊隨即轉為執行**全甲狀腺切除術（total thyroidectomy）併中央頸部淋巴結清除術（central neck dissection）**。

#### 術後病理報告（Pathology）
* 右葉 1.2 cm 經典型（classic variant）甲狀腺乳突癌，局限於甲狀腺內，切邊陰性（completely removed with negative margins）。
* 中央頸部淋巴結清除 14 顆，其中 **4 顆陽性（4/14）**，最大轉移病灶為 **6 mm**，**無腺外包膜侵犯（no extranodal extension）**。

#### AJCC 分期與 2025 ATA 復發風險新分級
* **AJCC 第 8 版分期**：**Stage I（T1b N1a Mx, 假設 M0）**，預期長期存活率極佳。
* **2015 ATA 風險分層**：本病例因淋巴結轉移（N1a），在 2015 年會被歸類為**中度風險（Intermediate Risk）**，預估復發率為 10–30%。
* **2025 ATA 風險分層（新增「低中度風險 Low-Intermediate Risk」）**：
  * 指南將舊版 10–30% 復發率的中度風險拆分，設立了全新的 **Low-Intermediate Risk（復發率 10–15%）**。
  * **本病例條件**：T1 腫瘤、無多發性（unilateral）、陽性淋巴結 ≤ 5 顆，且微小轉移病灶 > 2 mm（cN1a 或 pN1a > 2 mm）。故精準歸類為 **Low-Intermediate Risk**（預估結構性復發風險為 10–15%）。

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### 術後動態風險再評估與放射性碘（I-131）治療決策

當患者處於低中度風險（復發率 10–15%）時，是否應給予放射性碘（I-131）治療？講者的回答是：「**或許（Maybe），需回歸 DATA 框架進行術後動態再評估**。」

#### 術後 6–12 週動態再評估點（Reassessment Window）
指南建議在術後 **6 至 12 週**（患者服用 `levothyroxine` 狀態下）進行再評估。此時間窗口的設定考量：
1. **Tg 半衰期**：血清甲狀腺球蛋白（Tg）半衰期約為 **7 至 10 天**，需要足夠時間代謝清除。
2. **手術組織恢復**：術後 2 至 3 個月，頸部術後炎性反應與改變已大幅消退，此時照超音波最為準確。

#### 未接受放射性碘治療患者的 Tg 評估（Table 9 新標準）
在 2015 年指南中，未接受 I-131 的患者若測得 Tg 即會被歸為「不確定反應（Indeterminate response）」。工作小組（Roger Chou 等人）於 2022 年發表系統性回顧（納入 37 篇文獻），探討未給予 I-131 或給予前之 Tg 臨床意義。儘管無法找到完美絕對的預測切點，但綜合數據顯示在正常 TSH 下，**Tg < 2.5 ng/mL** 區間代表殘留或復發極低。

指南據此修訂了 **Table 9（未接受 RAI 治療患者之治療反應分層）**：

| 治療反應類別 | 全甲狀腺切除術（併或不併頸部清除）**未接受 RAI 治療** | 甲狀腺葉切除術後（Post-Hemithyroidectomy） | TSH 目標 | 降層後復發風險 |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| **優良反應（Excellent Response）** | **非刺激性 Tg < 2.5 ng/mL**，且 TgAb 陰性，影像學無異常 | 健側葉正常或為低風險結節/良性切片，且無異常淋巴結 | 正常參考區間（Normal） | **復發率降至 < 12%**（等同低風險） |
| **不確定反應（Indeterminate Response）** | 非刺激性 Tg 2.5–5 ng/mL，或 TgAb 穩定/下降，或影像學非特異性發現 | 影像學非特異性發現，或 Tg 穩定/下降 | 正常參考區間 | 復發率 5–20% |
| **生化性不完全反應（Biochemically Incomplete）** | 非刺激性 Tg > 5 ng/mL，或 TgAb 升高，且影像學陰性 | Tg > 100 ng/mL（內文提及需警覺，但未作強建議切點） | 低於正常下限（Suppressed）| 復發率 20–53% |
| **結構性不完全反應（Structurally Incomplete）** | 影像或切片證實有結構性局部或遠端轉移 | 影像或切片證實有結構性局部或遠端轉移 | 低於正常下限（Suppressed）| 復發率近 100% |

<u>Slides 延伸補充： Table 9 完整對照顯示，若患者接受過全甲狀腺切除併 RAI 清除（Ablation），「優良反應」之標準為非刺激性 Tg < 0.2 ng/mL 或刺激性 Tg < 1 ng/mL；生化性不完全反應為非刺激性 Tg > 1 ng/mL 或刺激性 Tg > 10 ng/mL。針對葉切除術後（Post-Hemithyroidectomy），2015 版曾提出 Tg 30 ng/mL 之切點，但實證顯示預測力不佳，故 2025 版取消硬性切點，僅在內文中提及若 Tg > 100 ng/mL 應提高警覺。</u>

#### 本病例之動態轉層與治療決策
* **術後 6 週**：服用 `levothyroxine`，TSH 0.35 mIU/L，Tg 1.2 ng/mL。
* **術後 3 個月**：TSH 1.2 mIU/L，**Tg 降至 0.2 ng/mL**（TgAb 陰性）。
* **頸部超音波**：僅見術後改變與左側床微量 2–3 mm 殘留甲狀腺組織，無異常淋巴結。
* **風險再分層結果**：患者由初始的「低中度風險（復發率 10–15%）」成功轉層為**優良反應（Excellent Response）**，**結構性復發風險降至 < 12%（實質進入低風險範疇）**。
* **RAI 決策**：最終決定**不給予放射性碘（I-131）治療**。醫療團隊向患者說明可選擇觀察或給予 30 mCi 低劑量殘留清除（remnant ablation），患者選擇隨訪觀察。
* **5 年追蹤**：持續服用 `levothyroxine`，Tg 保持於 0.1–1.5 ng/mL（與 TSH 波動相關），第 1、3、5 年超音波均顯示穩定且無復發，維持優良反應。

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### 監測去階梯化與「完全緩解（Complete Remission）」新定義

#### 首次引入「完全緩解（Complete Remission）」術語
講者指出，過去甲狀腺癌領域長年不敢使用其他癌症常用的「完全緩解（Complete Remission）」一詞，這對患者生存品質與社會生活造成巨大衝擊。若無法宣告完全緩解，患者在捐血、捐腎給親屬、購買壽險或醫療保險時會面臨嚴重的制度障礙。美國兩項郡級研究顯示，**甲狀腺癌竟然是造成醫療性財務破產（financial toxicity and bankruptcy）的第 1 大癌症原因**，這對於預後極佳的疾病極不合理。

因此，2025 ATA 指南**首次正式定義並允許對低風險/動態轉層為低風險且達優良反應的分化型甲狀腺癌患者使用「完全緩解（Complete Remission）」**。

#### 監測去階梯化指引（Table 11）

| 治療方式與治療反應 | 未刺激性 Tg 標準 | TSH 目標 | 建議頸部超音波追蹤頻率 | 追蹤終止/去階梯化建議 |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| **甲狀腺葉切除術（Hemithyroidectomy）** | 術後檢測一次基期 | 正常範圍 | **每 1–3 年一次，持續 5–8 年** | 5–8 年後可考慮停止超音波 |
| **全甲狀腺切除術未給予 RAI（＋優良反應）** | **< 2.5 ng/mL**（TgAb 陰性） | 正常範圍 | **每 1–3 年一次，持續 5–8 年** | **5–8 年後終止超音波**；除非 Tg 升高或 TgAb 新轉陽性。文獻建議 **12 年後可停止 Tg 監測**。 |
| **全甲狀腺切除術＋RAI（＋優良反應）** | **< 0.2 ng/mL**（TgAb 陰性） | 正常範圍 | **每 1–3 年一次，持續 5–8 年** | **5–8 年後終止超音波**；除非 Tg 升高或 TgAb 新轉陽性。 |

*臨床實務補充*：講者透露，在個人臨床門診中，多數患者對完全停止 Tg 檢查仍有焦慮，因此目前的折衷作法是**每年檢測一次 Tg，只有當 Tg 數值超越優良反應範圍（> 2.5 ng/mL）時，才安排頸部超音波檢查**。

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### 2025 ATA 指南演進總結與未來關鍵研究方向

#### 2025 ATA 指南核心演進總結
1. **以「患者抗癌歷程（Patient Journey）」為核心**：運用 DATA 框架貫穿診斷、處置與再評估。
2. **初始治療觀念轉變**：詳細規範積極監測 vs. 手術選擇，強化手術範圍（T1 首選葉切除）與術中神經監測（IONM）之應用。
3. **術後動態風險分層**：強調術後 3 個月 checkpoint，結合手術與 RAI 反應精準指導後續決策。
4. **確立完全緩解與去階梯化**：降低過度醫療與財務毒性。
5. **引入殘留/進展性疾病的新治療選項**與以患者為中心的生存品質（survivorship）章節。

#### 未來優先研究方向（Key Areas for Research）
* **分子數據引導手術範圍**：研究分子圖譜能否安全地應用於 2–4 cm（T2）腫瘤的葉切除決策，或指導大腫瘤的新輔助治療（neoadjuvant therapy）。
* **分子數據精準化 RAI 應用**：結合基因圖譜預測 RAI 耐藥性、指導再分化治療（redifferentiation therapy），精確篩選出「需要給予 RAI」與「完全不需給予 RAI」的患者群。
* **嗜酸性細胞甲狀腺癌（OTC）之專一性實證**：OTC 已自世界衛生組織（WHO）分類中獨立（不再歸類為 FTC），目前缺乏高質量臨床數據，需加速建立專一性指引。
* **中度與高風險腫瘤之完全緩解定義**：探討中高風險患者在達成長期優良反應後，是否也能安全地套用完全緩解與去階梯化監測。