# Clinical Advances in Bone

- **會議／場次：** ENDO 2026／YI02
- **短講：** YI02-02｜Clinical Advances in Bone
- **講者：** Dolores M. Shoback

## 整理稿

### 主持人開場與演講簡介

**Yumi Rhee 醫師**：我們非常準時。接下來讓我們進入第二位演講者，來自加州大學舊金山分校（University of California, San Francisco, UCSF）的 Dolores M. Shoback 醫師。Shoback 醫師是內分泌學、骨骼與礦物質代謝領域享譽國際的領袖，對我們理解副甲狀腺素（parathyroid hormone, PTH）與鈣敏感受體（calcium-sensing receptor）有著極為卓著的貢獻。今天她將為我們帶來臨床骨病學文獻中的最新熱門進展。

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### 臨床骨病學四大熱門主題概述

**Dolores M. Shoback 醫師**：感謝 Rhee 醫師，也謝謝內分泌學會（Endocrine Society）企劃委員會的邀請。以下是我的利益衝突揭露，其中沒有任何事項會影響今天的演講內容。

<u>Slides 延伸補充：演講者揭露之相關事項包括：擔任 Angitia Biopharmaceuticals 數據安全監測委員會（Data Safety Monitoring Board, DSMB）主席、Bone Health Technologies 計畫主持人（Principal Investigator, PI），以及美國退伍軍人事務部（Department of Veterans Affairs）臨床試驗計畫主持人。</u>

在有限的時間內，我希望聚焦於過去一年中產出突破性發現的四大臨床主題：
1. **FNIH-ASBMR SABRE 計畫**：驗證全髖骨密度（total hip bone mineral density, total hip BMD）作為骨質疏鬆症臨床試驗的法規替代終點（surrogate endpoint）。
2. **靜脈注射 Zoledronic Acid 的擴大應用**：探討低頻率靜脈給藥於停經早期女性的一級骨折預防，以及急性髖部骨折住院患者的急診/住院即刻給藥效益。
3. **Romosozumab 接續 Denosumab 的創新序貫方案**：評估縮短 Romosozumab 療程至 3 個月後接續 Denosumab 的非劣效性。
4. **成骨不全症（osteogenesis imperfecta, OI）的序貫治療試驗**：剖析 Teriparatide 接續 zoledronic acid 於成人 OI 患者的臨床成果與觀念轉折。

（註：關於 Denosumab 停藥的相關議題，因今天上午已有一場非常優質的專題研討會進行了完整探討，故本次演講不再重複述及。）

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### 第一大主題：FNIH-ASBMR SABRE 計畫與骨密度替代終點之驗證

SABRE 為「骨密度作為法規替代終點推進研究」（Study to Advance Bone Mineral Density as a Regulatory Endpoint）之縮寫，是一項產官學研（public-private partnership）跨領域合作計畫。

目前骨質疏鬆症照護領域面臨三大重大缺口：
* **治療缺口（Treatment gap）**：發生骨折且應接受治療的患者中，僅約 20% 至 30% 實際獲得治療。
* **順從性缺口（Adherence gap）**：在開始接受治療的患者中，持續用藥超過一年的比例低於 50%。<u>Slides 延伸補充：患者中斷用藥的主因往往是對罕見副作用感到恐懼。</u>
* **創新缺口（Innovation gap）**：近年骨質疏鬆症新藥開發極為緩慢，核心原因在於傳統法規要求藥物上市審查試驗必須以「實際骨折發生率」為主要終點，導致試驗歷時漫長、耗費鉅資且需要極龐大的受試者樣本數。

因此，SABRE 計畫致力於驗證新的試驗終點，目標是爭取法規機構將 BMD 正式採認為骨質疏鬆症藥物開發的合規替代終點。

根據美國 2016 年通過的《21世紀醫療法案》（21st Century Cures Act），法規建立了一條將替代終點納入新藥開發工具（drug-development tools）的資格檢定（qualification）途徑。替代終點（通常為生物標記）能用以取代對臨床終點的直接測量。使用雙能量 X 光吸收儀（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）測量全髖 BMD（total hip BMD）是絕佳的候選指標：其測量過程高度標準化且具備極高精確度（precision），在生物力學測試中與骨骼強度呈強烈相關，並能準確預測骨折風險；更重要的是，治療引發的全髖 BMD 變化量，與最終關鍵臨床效益——骨折發生率下降——具備高度相關性。

SABRE 的初期分析彙整了 52 項隨機對照試驗（RCT）、超過 150,000 名受試者及 15 種藥物的個體患者層級數據（individual patient-level data）。分析證實，治療組與對照組間全髖 BMD 百分比變化的淨差異，能精準預測治療對骨折終點的效益。

SABRE 計畫提出了**替代閾值效應（surrogate threshold effect, STE）**的概念：即在臨床試驗中，活性藥物組與安慰劑組在 24 個月時全髖 BMD 平均百分比變化的最低淨差異（active-minus-placebo difference），達到該門檻即可預測該試驗能取得統計上顯著的骨折風險降低。24 個月的全髖 BMD 淨差異與椎骨骨折（vertebral fracture）、髖部骨折（hip fracture）及非椎骨骨折（nonvertebral fracture）的勝算比（OR）或風險比（HR）直接相關——BMD 淨差異越大，骨折風險降低幅度越顯著。初期分析導出的 STE 分別為：椎骨骨折 1.42%、髖部骨折 3.18%、非椎骨骨折 2.13%。

**最新進展（2025/2026 年）**：研究團隊進一步分析了 22 項試驗的個體患者數據，跨越不同的試驗設計與藥物作用機制（包括單純抗骨吸收藥物、以及骨形成促進劑接續抗骨吸收藥物），再次驗證了全髖 BMD 變化作為替代終點的適用性與通用性（generalizability）。經驗證的 STE 為椎骨骨折 1.43%、所有臨床骨折（all clinical fractures）2.04%。

<u>Slides 延伸補充：SABRE 研究團隊分析的藥物類別涵蓋雙磷酸鹽類（bisphosphonates）、選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）、PTH 類似物（PTH analogues）、odanacatib、denosumab、romosozumab 及激素補充療法（hormone therapy）（Vilaca T et al., JBMR 2025）。</u>

研究團隊亦透過 Monte Carlo 重抽樣法（進行 1,000 次數據模擬抽樣），評估了使用此替代終點所需的臨床試驗規模。結果顯示，一項僅需約 500 名受試者（每組 250 人）的試驗，在給藥 24 個月後即可藉由全髖 BMD 替代終點成功再現傳統大型骨折試驗的結論（Dufault S et al., JBMR 2026）。

**歷史性里程碑**：美國食品藥物管理局（FDA）於 **2025 年 12 月 19 日**正式發布公告，採認「以 DXA 測量 24 個月全髖 BMD 相較於基期之百分比變化」為停經後具骨折風險女性之骨質疏鬆症新藥臨床試驗的合格驗證替代終點（validated surrogate endpoint）。這使得未來的開發試驗能在受試者人數大幅減少、時間顯著縮短且成本大幅降低的情況下完成，是 SABRE 計畫極具變革意義的重大成就。

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### 第二大主題：Zoledronic Acid 於一級預防與急性髖部骨折住院患者之擴大應用

演講者接著回顧了靜脈注射 zoledronic acid 的三項關鍵臨床新發現：一項為期 10 年的停經早期女性一級預防試驗，以及兩項急性髖部骨折住院患者的急診/住院給藥研究。

#### 1. 停經早期女性低頻率 Zoledronic Acid 一級預防（Bolland 團隊研究）
這項由紐西蘭 Mark Bolland 教授團隊領導的 10 年期隨機對照試驗，評估了低頻率靜脈注射 zoledronic acid 於 50 至 60 歲女性的療效與安全性、次族群分析及追蹤監測需求。

試驗納入 1,054 名年齡 50 至 60 歲、T-score 介於 0 至 -2.5 之間的女性（多數受試者的 BMD 處於正常或輕度骨質減少狀態）。受試者隨機分為三組：
* **兩次給藥組**：基期給予 zoledronic acid 5 mg，第 5 年再次給予 zoledronic acid 5 mg（Zol-Zol）。
* **單次給藥組**：基期給予 zoledronic acid 5 mg，第 5 年給予安慰劑（Zol-Placebo）。
* **對照組**：基期與第 5 年均給予安慰劑（Placebo-Placebo）。

主要終點為 10 年時新發形態學椎骨骨折（morphometric vertebral fracture）；次要終點包括脆弱性骨折（fragility fracture）、任何骨折（any fracture）及主要骨質疏鬆性骨折（major osteoporotic fracture, MOF）。

**試驗結果與數據**：
* **形態學椎骨骨折**：不論是給予兩次或一次 zoledronic acid，10 年時新發椎骨骨折風險均顯著降低約 40% 至 45%。
* **脆弱性骨折**：接受兩次給藥者風險降低約 30%。
* **任何骨折與 MOF**：兩活性治療組均展現顯著療效，風險降低幅度約為 25% 至 40%。
* **需治療人數（number needed to treat, NNT）**：預防 1 例椎骨骨折，兩次給藥組的 NNT 為 21，單次給藥組的 NNT 為 22。
* **BMD 變化與安全性**：治療組 10 年期間全髖與腰椎 BMD 保持穩定或微幅上升，安慰劑組則呈持續漸進下降。安全性方面未發現新的安全性信號，不良事件在三組間分布均勻。

<u>Slides 延伸補充：眼部發炎反應極少見，8 例發生葡萄膜炎（uveitis, 1.1%），1 例發生鞏膜外層炎（episcleritis, 0.1%）；全試驗期間無任何顎骨壞死（osteonecrosis of the jaw, ONJ）或非典型股骨骨折（atypical femur fracture, AFF）報告。共有 11 例死亡、8 例心肌梗塞、7 例中風與 49 例癌症診斷，分布於三組間無統計差異（Bolland MJ et al., NEJM 2025; JCEM 2026）。</u>

**Post-hoc 事後分析關鍵結論**：
1. 骨折風險降低效益在 10 年期間持續存在，第 5 至 10 年間效益尤為顯著。
2. 在分析的 9 個預設次族群中均觀察到一致獲益，未發現特定次族群獨享效益。
3. 10 年間進行連續 BMD 追蹤監測並無法提高效益預測能力（即不需要頻繁進行 DXA 追蹤）。這對於偏離傳統處方標準的較年輕族群具備重要臨床指導意義。

#### 2. 急性髖部骨折患者住院期間即刻靜脈給藥（Fan 團隊研究）
第一項住院研究旨在解決髖部骨折患者出院後二級預防（secondary prevention）治療缺口過高的問題，評估於急性髖部骨折初次住院期間直接給予靜脈注射 zoledronic acid 的安全性與療效。

研究採用真實世界數據進行目標試驗模擬（target trial emulation），比較了 652 名在急性住院期間接受靜脈注射 zoledronic acid 的髖部骨折患者，以及 1,926 名傾向分數配對（propensity-matched）未接受治療的對照組患者（治療組中 90% 患者僅接受單次給藥）。追蹤 24 個月時的全因死亡率與新發骨折。

**研究結果**：
* **整體存活率**：住院期間即刻給藥組顯著優於未治療組。
* <u>Slides 延伸補充：總體存活率之風險比（hazard ratio, HR）為 0.70（95% CI: 0.55–0.89, p = 0.003）。性別次族群顯示，女性患者接受治療後 24 個月存活率顯著提升 44%（HR = 0.56, 95% CI: 0.41–0.77, p < 0.001）；男性患者存活率估計改善 27%，但未達統計顯著差異（HR = 0.73, 95% CI: 0.50–1.05, p = 0.09）（Fan W et al., JBMR 2024）。</u>
* **骨折風險與安全性**：臨床椎骨骨折發生率顯著降低 60%（p = 0.001）；但非椎骨骨折與第二次髖部骨折發生率在兩組間無顯著差異。骨折不癒合（nonunion）發生率兩組相同，未觀察到 ONJ 或 AFF。此策略能顯著彌補超高風險族群的二級預防照護缺口。

#### 3. 急性髖部骨折合併重度慢性腎臟病（CKD）住院患者之減量給藥（Sun 團隊研究）
第二項住院研究挑戰了臨床禁忌——重度慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD stage 4 或更嚴重）合併急性髖部骨折患者。此類患者失能與死亡率極高，但因臨床醫師極度擔憂急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）、低血鈣症、維生素 D 缺乏等併發症，幾乎從不給予雙磷酸鹽治療。

研究團隊分析真實世界數據，納入 46 名接受劑量調整靜脈注射 zoledronic acid 的 CKD 4 期及以上急性髖部骨折住院患者（78% 為女性，平均年齡 89.9 歲，平均肌酸酐清除率 [creatinine clearance, CrCl] 為 31 ± 0.6 mL/min），並與 98 名配對且未治療的 CKD 髖部骨折對照組進行比較。

**標準化處方與預防給藥協定**：
* 所有患者補充口服鈣質 650 至 1,000 mg/day、維生素 D 1,000 至 2,500 IU/day，確保基期血清 25-hydroxyvitamin D > 20 ng/mL。
* 給藥前後給予 acetaminophen 48 小時以預防急性期發炎反應。
* **依腎功能精準減量方案**：CrCl 30 至 34 mL/min 給予 3 mg；CrCl 20 至 29 mL/min 給予 2 mg；CrCl 10 至 19 mL/min 給予 1 mg。
* 實際平均給藥劑量為 2.7 ± 0.1 mg，通常於住院第 3 天（平均第 2.9 天）以滴注時間 45 分鐘緩慢靜脈滴注給予，給藥後密切監測血液生化與生命徵象 5 天。

**研究結果與安全性**：
* 發燒反應：治療組僅 1 例發生發燒，未治療對照組有 2 例發燒。
* 腎功能：血清肌酸酐（serum creatinine）保持穩定，無任何患者發生 AKI。
* 血清鈣離子：治療組血清鈣離子自給藥前平均 8.8 ± 0.1 mg/dL 微幅下降至第 5 天的 8.2 ± 0.2 mg/dL，但**無任何患者低於 7.5 mg/dL**，亦無任何患者需要靜脈補充鈣離子救援（IV calcium rescue）。
* 住院天數與再住院率兩組間無顯著差異。

演講者強調，雖然這是小型研究且缺乏長期骨折終點，但此簡化安全協定為臨床上過去「完全不敢治療」的重度 CKD 急性髖部骨折極高危患者開闢了一條可行的急診/住院給藥途徑。

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### 第三大主題：Romosozumab 接續 Denosumab 之創新簡化給藥模式

Romosozumab 為一種高療效的雙重作用（dual-action）硬骨素抗體，給藥前幾個月展現強效促進骨形成（osteoanabolic）作用，隨後轉為抑制骨吸收（antiresorptive）效應。然而，臨床應用面臨多項限制：藥費昂貴、需每月至醫療機構注射、對心血管安全性的潛在擔憂，以及患者用藥滿一年順從性低於 50%。

這項名為 LIDA 的 12 個月前瞻性、開放標籤、非劣效性隨機對照試驗（Leder BZ et al., Lancet Diab Endo 2026），在停經後高骨折風險女性中進行。試驗比較了「**3 個月 Romosozumab 接續 9 個月 Denosumab**」與「**標準 12 個月 Romosozumab 單藥療程**」。假說為：縮短 Romosozumab 療程至促骨形成效應最強的前 3 個月，即可保留大部分骨密度效益，同時克服藥費、順從性與安全隱憂。

主要終點為 12 個月時全髖 BMD 的變化量，次要終點包括腰椎、股骨頸與遠端橈骨（distal radius）BMD。預先設定的非劣效性界限（noninferiority margin）為全髖 BMD 淨差異不大於 2%。

**12 個月骨密度追蹤結果**：
* **全髖 BMD（主要終點）**：3 個月 Romosozumab/Denosumab 序贯組平均增加 **5.7%**，12 個月 Romosozumab 標準組平均增加 **6.0%**，完全符合預先設定之非劣效性門檻（BMD 變化曲線高度重疊）。
* **股骨頸 BMD**：序貫組增加 5.0%，標準組增加 6.3%。
* **腰椎 BMD**：序贯組增加 10.6%，標準組增加 12.5%。
* **遠端橈骨 BMD**：序貫組變化為 -0.3%，標準組為 -1.5%。

演講者總結，證實 3 個月的 Romosozumab 短療程接續 Denosumab 具備非劣效性，能顯著降低醫療費用、提升患者順從性，並有助於緩解臨床醫師與患者對 Romosozumab 長期使用心血管風險的顧慮。

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### 第四大主題：成骨不全症患者之 Teriparatide 接續 Zoledronic Acid 序貫治療

演講者最後討論發表於《JAMA》的 TOPaZ 臨床試驗（Hald JD et al., JAMA 2026），評估 Teriparatide 接續靜脈注射 zoledronic acid 於成骨不全症（OI）成人患者的序貫治療效益。OI 雖屬罕見骨骼疾病，但內分泌科醫師常擔任此類患者的主要照護醫師。十年前的初期試驗曾提示 Teriparatide 能增加 OI 患者的 BMD，但該試驗規模不足以驗證骨折終點。

TOPaZ 為一項多中心、開放標籤、平行分組隨機對照試驗，納入 350 名臨床確診為 OI 的成人患者，隨機分為兩組：
* **序貫治療組**：每日皮下注射 Teriparatide 20 mcg 共 24 個月，隨後給予單次靜脈注射 zoledronic acid 5 mg。
* **標準照護組（Usual care）**：接受常規臨床照護。<u>Slides 延伸補充：標準照護組中 26% 使用維生素 D、24.8% 使用雙磷酸鹽類，但嚴格禁止使用任何骨形成促進劑（anabolic therapy）。</u>

主要終點為經影像學證實並經獨立委員會審定（adjudicated）的新發臨床骨折；次要終點包括 BMD、骨轉換標記（bone-turnover markers, BTMs）及生活品質（QoL）。

**試驗結果與思維轉折**：
* **主要終點未達標**：序貫治療組與標準照護組在「發生新發骨折的受試者人數」上完全無顯著差異（序貫組 63 人 [36.4%] vs 標準照護組 65 人 [36.9%]；Hazard Ratio = 0.97, 95% CI: 0.68–1.38, p = 0.91）。總新發骨折數與新發椎骨骨折數在兩組間亦均無統計差異。
* **患者自述結果（PROs）**：在 5 項患者自述評量中，有 4 項（包括疼痛改善、生活品質、整體健康狀態與睡眠）顯著偏向序貫治療組，但演講者特別提醒，由於本試驗採開放標籤（open-label）設計，對 PROs 的正面結果必須持保留態度看待。
* **生物學活性與 BMD**：Teriparatide 展現了明確的生物學活性，腰椎與全髖 BMD 均呈顯著增加（p < 0.0001 及 p = 0.016），且骨轉換標記亦出現預期的動態變化。

**臨床推理與深刻啟示**：演講者強調，儘管本試驗採用了當前停經後骨質疏鬆症中最標準的強效序貫療法（促骨形成藥物接續強效抗骨吸收藥物），且成功轉化為顯著的 BMD 增加與生化指標反應，**卻完全未能轉化為骨折風險的降低**。這證實 OI 的病理生理學與停經後骨質疏鬆症有本質上的不同。在 OI 患者中，基因缺陷導致的骨骼品質（bone quality）缺失與骨質矩陣結構異常（matrix composition），大幅改變了「BMD 增加」與「骨折預防」之間的對應關係，單純提高骨密度並不足以防止 OI 患者發生骨折。

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### 結語

演講者總結了本次演講的四大關鍵資訊：
1. **法規歷史里程碑**：2025 年 12 月，FDA 正式完成 SABRE 計畫中全髖 BMD 百分比變化作為骨質疏鬆新藥開發替代終點的資格檢定（qualification），這是法規機構首次採認替代終點於骨病學領域。
2. **靜脈 Zoledronic Acid 的靈活給藥**：最新實證支持於較年輕停經早期女性採用低頻率給藥進行一級預防；同時證實急性髖部骨折住院患者（包含重度 CKD 併發症患者）於住院期間即刻給藥的安全性與減少照護缺口之效益。
3. **Romosozumab 創新序貫模式**：3 個月 Romosozumab 接續 9 個月 Denosumab 於全髖 BMD 之效益非劣於標準 12 個月 Romosozumab 療程，提供更具經濟效益且順從性更高的給藥選擇。
4. **成骨不全症（OI）的骨品質思維**：TOPaZ 試驗顯示，儘管 Teriparatide 接續 zoledronic acid 能顯著提升 OI 患者的 BMD，但無法降低骨折發生率，凸顯了骨骼結構品質在防範骨折中的關鍵角色。

**Yumi Rhee 醫師**：光陰似箭。請大家與我一同感謝兩位演講者帶來的精彩選題與演講。我們本場專題研討會到此結束，歡迎大家下次繼續參加 Year in Bone。謝謝大家。