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顱咽管瘤的臨床管理與標靶治療

Craniopharyngioma management and targeted therapy

Speaker · Karen K. Miller, MD整理日期 · 2026-08-21

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顱咽管瘤的臨床管理與標靶治療

  • 會議／場次： ENDO 2026／MC01
  • 短講： MC01-KAREN-MILLER｜Craniopharyngioma management and targeted therapy
  • 講者： Karen K. Miller, MD

整理稿

座長開場與病例報告

Ashley Grossman 醫師（座長，英國牛津大學）開場指出，對於常規處理垂體腫瘤的臨床醫師而言，大多數病例的診治方向相對明確；然而一旦面對鞍上病灶（suprasellar lesions），診斷與治療往往充滿挑戰與不確定性。本場次邀請多領域專家共同探討鞍上複雜病灶的最佳管理策略，並由 Mayo Clinic (Rochester) 的神經放射科 Ian Mark 醫師 協助影像解讀。首位主講人為哈佛大學醫學院教授、Mass General Brigham 垂體腫瘤中心主任 Karen K. Miller 醫師。

Karen K. Miller 醫師首先分享了一例 38 歲女性患者的真實病例。患者於就診前 3 週發現自己在閱讀購買新房的合約時出現閱讀困難；就診前 3 天，患者出現劇烈頭痛及左眼射走樣疼痛（shooting pain）。2023 年 7 月 3 日，患者至當地眼科診所就診，隨後被轉診至急診室。視野檢查發現患者存在嚴重的右側上外側四分之一視野缺損（right superior temporal quadrantanopia），且該缺損嚴格尊重中線（respecting the midline）。急診隨即安排了頭部磁振造影（MRI）檢查。

神經影像學分析（Ian Mark 醫師解讀）

Ian Mark 醫師針對患者初次就診的影像（矢狀面與冠狀面施打顯影劑後 T1 權重影像，post-gad T1）進行跨領域影像解讀：

  • 病灶結構特徵：Post-contrast T1 影像上可見顯著的鞍上病灶，中央呈非顯影（non-enhancement）區域，提示中央為囊性（cystic）成分。
  • 囊性鞍上病灶之鑑別診斷：
    • 拉特克氏囊腫（Rathke's cleft cyst）：雖然常見於此區域，但典型拉特克氏囊腫不應出現顯著的環狀顯影（rim of enhancement）。
    • 顱咽管瘤（Craniopharyngioma） vs 囊性垂體腺瘤（Cystic adenoma）：影像上可觀察到正常垂體腺體（pituitary gland）與該病灶之間存在清晰的分界線，顯示該病灶為純鞍上起源（purely suprasellar），而非由垂體腺體內部向上生長。
    • 特異性影像特徵：在病灶下方的結節區域，觀察到網狀或蕾絲狀顯影（reticular or lace-like enhancement），此影像特徵高度指向顱咽管瘤的診斷。

手術處置、併發症與病理診斷

在急診室完成初步評估後，給予患者 Dexamethasone 4 mg 治療。內分泌功能檢測均無異常，未發現精氨酸血管加壓素缺乏症（arginine vasopressin deficiency, AVP deficiency，即尿崩症），亦無垂體功能減退症（hypopituitarism）或激素過度分泌（hormone hypersecretion）的證據。

患者最初拒絕立即住院手術並選擇自動出院，帶藥 Dexamethasone 4 mg TID 離院並安排後續手術。2023 年 7 月 11 日，患者接受了內視鏡經鼻切除術（endoscopic endonasal resection）。術後過程出現多項嚴重併發症：

  1. 噁心與嘔吐。
  2. 抗利尿激素不適當分泌症候群（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH），血鈉濃度降至 125 mmol/L。
  3. 腦脊髓液滲漏（CSF leak）併發氣腦（pneumocephalus），需再次上手術檯進行顱底缺損修復術並放置腰椎引流管（lumbar drain）。

病理組織學檢查證實了 Ian Mark 醫師的預測，診斷為成 Adamantino 型顱咽管瘤（adamantinomatous craniopharyngioma），CNS WHO 第 1 級（grade 1）：

  • 鏡下特徵：囊腫壁由複層鱗狀上皮（stratified squamous epithelium）構成，基底細胞呈柵欄狀排列（palisading basal cells）；並可見特徵性的角化幽靈細胞，即濕角質（wet keratin）。
  • 免疫組織化學染色（IHC）：Beta-catenin 呈斑塊狀細胞核陽性染色（patchy nuclear positivity），提示存在 CTNNB1 基因突變，經基因定序確認為 CTNNB1 p.G34V 變異株（Genexus [M23-4847]）。

術後影像評估與放射治療

2023 年 8 月 14 日行術後追蹤 MRI。Ian Mark 醫師強調了術後 MRI 的判讀技巧：

  • 如何確認是否已施打顯影劑：若不確定影像為 Pre-contrast 或 Post-contrast T1（例如打針過程中靜脈管路腫脹），不可僅靠大血管是否發亮來判斷。神經放射科醫師首要觀察的標的為鼻黏膜（nasal mucosa）；鼻黏膜血流極為豐富，若已施打顯影劑會呈現顯著強烈顯影。
  • 原生高訊號干擾：比對 Pre-contrast T1 影像非常重要，因為鞍區內的脂肪移植物（fat graft）、出血產物（blood products）或高蛋白碎片（proteinaceous debris）在 Pre-contrast T1 上即呈現原生高訊號（intrinsically T1 bright），不可誤診為強化顯影的殘留腫瘤。
  • 本例表現：術後 MRI 顯示鞍上區仍有殘留腫塊（residual mass），但部分訊號來自原生的 T1 高訊號物質，非全為顯影組織。

患者於 2023 年 10 月 31 日完成分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiation therapy, SRT），總劑量為 52.5 Gy。

腫瘤復發、二次手術與長期內分泌追蹤

放射治療完成後不到兩個月（2023 年 12 月 18 日），患者因視覺症狀復發再次至急診就診。視野檢查證實右側偏盲（dense right hemianopia）復發。

Ian Mark 醫師說明，雖然先前手術已切除下方的結節狀顯影部分，但原部位出現了巨大的囊性腫塊復發，邊緣伴隨外圍環狀顯影。2023 年 12 月 21 日，患者接受了右額開顱手術（right frontal craniotomy），術後患者視覺獲得改善。2023 年 12 月 23 日術後 MRI 顯示，漏斗頂端及下丘腦底部仍有一塊增厚的顯影組織，需密切追蹤。

隨後數月間，患者陸續併發多項內分泌功能障礙：

  • 中樞性甲狀腺功能減退症（central hypothyroidism）
  • 高普羅拉克素血症（hyperprolactinemia）
  • 月經不規則（irregular menses）

經啟動 Levothyroxine 與 Cabergoline 藥物替代治療後，月經週期恢復正常。患者臨床狀況保持穩定，持續追蹤超過 2.5 年，最末次 MRI（2026 年 5 月 4 日）顯示病灶維持穩定、無進一步變化。

顱咽管瘤之疾病特徵與兩大病理分型

Karen K. Miller 醫師回顧，Harvey Cushing 於 1932 年將顱咽管瘤稱為「最令人畏懼的顱內腫瘤（the most formidable of intracranial tumors）」，至今臨床管理仍極具挑戰性。

  • 流行病學與特徵：美國每年新發病例少於 350 例。可發生於兒童與成人，位於鞍區及／或鞍上區域，包含實質（solid）與囊性（cystic）成分。雖然病理分級為 WHO 第 1 級（生長緩慢），但因解剖位置緊鄰視覺系統，臨床破壞力極強。常見併發症包括垂體功能減退症、憂鬱症、噁心嘔吐；治療後高達 80% 的患者會出現下丘腦性肥胖（hypothalamic obesity）。

兩大病理類型比較

特徵成 Adamantino 型 (Adamantinomatous)乳頭狀型 (Papillary)
發病比例較常見約占 15–20%
年齡分佈雙峰型（5–15 歲與 40–60 歲，兒童與成人）主要見於成人
組織學特徵複層鱗狀上皮、核柵欄狀排列、濕角質（wet keratin）鱗狀上皮、偽乳頭（pseudopapillae）
鈣化 (Calcifications)常見無
主要驅動突變CTNNB1 (Beta-catenin) (95%)BRAF V600E (95%)

傳統治療模式、復發率與併發症

  1. 手術與放療：傳統目標為手術全切除（gross total resection, GTR）後輔以放射治療，首選手術途徑為擴大經鼻經蝶竇途徑。傳統化學治療幾乎完全無效。
  2. 高復發率：Duff 等人（Neurosurgery 2000）的長期追蹤數據顯示，次全切除未接受放療者復發累積概率最高；即便接受手術聯合放療，復發率仍居高不下。
  3. 治療後遺症：
    • AVP 缺乏症（尿崩症）：術前僅約 20% 患者存在，術後驟升至 80%（RAPID Consortium 跨中心數據涵蓋 14 個美國中心、全切除率 51%，證實 80% 伴有 AVP 缺乏症）。
    • 放射治療副作用：5–8% 出現視覺缺損，14–28% 出現內分泌缺損，6–12% 出現神經學缺損。放療後 5 年無進展生存率（PFS）為 81–93%，5 年總生存率（OS）為 96–100%（Pituitary 2025 Review）。

分子驅動基因與 BRAF 標靶治療實證

Priscilla Brastianos 醫師（MGH 團隊）透過全外顯子組基因定序（whole-exome sequencing）與標靶基因型驗證，揭示了兩類顱咽管瘤的單株驅動突變（clonal mutations）：

  • Adamantino 型：95%（37/39 例）帶有 CTNNB1（Beta-catenin） 突變。
  • 乳頭狀型：95%（62/65 例）帶有 BRAF V600E 突變。
  • 互斥性：兩類型的單株突變完全互斥（mutually exclusive）。

BRAF 標靶治療臨床實證

  • 首例報告（Brastianos et al., JNCI 2015）：使用口服 BRAF 抑制劑 Dabrafenib 聯合 MEK 抑制劑 Trametinib（每日兩次口服）。治療第 17 天腫瘤顯著縮小；第 34 天腫瘤總體積縮小達 85%。
  • NEJM 前瞻性臨床試驗（Brastianos PK et al., N Engl J Med 2023）：
    • 採用 Vemurafenib 聯合 Cobimetinib 治療帶有 BRAF V600E 突變的新診斷乳頭狀顱咽管瘤。
    • 療效：16 例患者中有 15 例（93.75%）達到部分緩解（partial response, PR）或更好（PR 定義為腫瘤體積縮小 ≥20%\ge 20\%）。唯一未緩解的患者因藥物毒性於治療第 8 天停藥。
    • 腫瘤縮小幅度：腫瘤體積縮小中位數達 91%（範圍：-68% 至 -99%），囊性與實質成分同步縮小。
    • 法規批准：促成美國 FDA 於 2023 年 8 月 正式核准 BRAF 抑制劑用於治療 BRAF V600E 突變腫瘤。

標靶治療後的臨床處置困境與專家面板討論

儘管 BRAF/MEK 抑制劑療效顯著，Miller 醫師提出數個臨床關鍵疑問：

  1. 腫瘤顯著縮小後，單純 BRAF/MEK 抑制是否足夠？
  2. 完全或接近完全緩解的療效是否持久？臨床觀察發現部分患者在停藥數月內復發，部分則長期未復發；目前尚無 5 年長期預後數據。
  3. 標靶治療後，應進行鞏固性放射治療（consolidation XRT）、追加手術，還是密切觀察？

專家面板研討（Panel Discussion）

  • Ann McCormack 醫師（澳洲）：

    • 澳洲政府目前尚未公費給付 BRAF/MEK 抑制劑用於顱咽管瘤，臨床經驗相對有限。
    • 許多轉診至中心的高復發病例，主因即為先前切除後未接受鞏固性放射治療。放射治療仍是預防復發的重要手段。

  • Susan L. Samson 醫師（美國 Mayo Clinic Florida）：

    • 目前尚無關於 BRAF 抑制劑使用後配合放療的長期循證數據，現階段需與患者進行共享決策（shared decision-making）。

  • Ashley Grossman 醫師（座長）：

    • 口服標靶藥物的出現類似當年 Bromocriptine 剛引入治療普羅拉克素瘤（prolactinoma）的時代，對臨床而言如同「魔法般的治療」，唯藥物昂貴度與可及性是推廣的瓶頸。
    • 質子重粒子治療（Proton beam therapy）：質子治療與光子放療整體療效相似，但可能減少認知功能損害。然而，設置質子治療設備成本高達 1 億美元以上，存在資源配置的機會成本（倫敦衛生系統目前提供 25 歲以下患者接受質子治療）。

  • Karen K. Miller 醫師：

    • 現代光子放療（photon beam therapy）技術已大幅提升，機能精準避開視覺系統與正常腦組織以減少認知損害。在兒童患者中，臨床原則是儘可能延後放射治療。

診斷與治療範式的演進：放療減積、微創切片與液態切片

1. 減少放射治療體積與風險

標靶治療使腫瘤大幅縮小，進而縮小了後續放療所需的照射體積（Gross tumor volume 中位數由治療前 3.8 mL [範圍 0.2–23.4 mL] 降至治療後 0.3 mL [範圍 0.0–3.2 mL]）。治療前 100% 的腫瘤貼近視交叉（optic chiasm），治療後僅剩 43% 貼近，顯著提升了後續放療對視神經保護的安全性（Tabrizi, Shih, Brastianos et al. NEJM 2023）。

2. 微創組織切片（Minimally Invasive Biopsy）

為了避免傳統開顱或大範圍經蝶竇手術的高併發症率，MGH 團隊（Pamela Jones 醫師）開發了微創切片技術：

  • 手術方式：於右額區進行單一鑽孔（burr hole），手術時間僅約 1 小時，僅需住院 1 晚，皮膚切口僅 2 cm 並以可吸收縫線縫合。
  • 臨床意義：以最低創傷獲取腫瘤組織進行基因檢測，符合保險公司核准 BRAF/MEK 抑制劑給付的依據。

3. 液態切片（Liquid Biopsy / Cell-free DNA）

探索是否能達到完全免除手術的目標：

  • 研究數據：利用血漿或腦脊髓液游離 DNA（cfDNA，採用 ddPCR 技術）檢測 BRAF V600E 突變（Kang et al., Gupta et al., Brastianos et al. NEJM 2023）。
  • 成果：11 例患者中有 4 例 成功檢出 BRAF V600E 突變。其中 2 例在治療結束時 cfDNA 仍呈陽性的患者，停藥後出現疾病進展（progression）。
  • 現狀：雖然尚未達到臨床標準應用階段，但指引了未來非侵入性診斷的方向。

診斷與治療範式之演變歷程

  • 【傳統範式】：手術全切除 / 最大安全減壓 →\rightarrow 放射治療（高併發症、高復發率）
  • 【現行新範式】：微創組織切片（檢測 BRAF）→\rightarrow BRAF/MEK 抑制劑 →\rightarrow 選擇性 / 鞏固性放射治療
  • 【未來展望】：液態切片 / 高階影像診斷 →\rightarrow 免手術直接 BRAF/MEK 標靶治療 →\rightarrow 選擇性放射治療

成 Adamantino 型顱咽管瘤標靶治療新突破：Wnt/Beta-catenin 途徑抑制劑

由於 Adamantino 型顱咽管瘤為最常見類型（占兒童顱內腫瘤 11%），尋找其標靶藥物至關重要。過去 Wnt 途徑抑制劑因對正常細胞毒性過大，長期被視為「不可藥飾（undruggable）」。

新型 Beta-catenin: TCF4 抑制劑：FOG-001

  • 作用機制：直接針對 Beta-catenin 與轉錄因子 TCF4 的蛋白-蛋白交互作用（protein-protein interaction）進行競爭性阻斷，從而破壞 Beta-catenin 依賴性的下游轉錄訊號。
  • 早期臨床試驗數據（NCT05919264，Phase 1/2，Papadopoulos KP, Brastianos PK, Neuro Onc 2025）：
    • 發表於 2025 年 11 月神經腫瘤學會（SNO）年會之初步成果：
      • 2 例患者達到部分緩解（PR），腫瘤體積分別縮小 56.0% 與 48.0%。
      • 1 例患者達到疾病穩定（SD），腫瘤體積縮小 19.2%（未達 PR 之 20% Cut-off 門檻）。
    • 安全性：截至目前未觀察到治療相關嚴重不良事件（SAE）、無劑量調降或停藥報告。
  • 臨床試驗資訊：目前正在進行針對 Adamantino 型顱咽管瘤的 Phase 1 臨床試驗（主要主持人：Priscilla Brastianos 醫師，MGH；聯絡 Email：PBrastianos@MGH.Harvard.edu）。

總結

  1. 顱咽管瘤臨床管理極具挑戰，傳統治療復發率高且治療相關副作用嚴重。
  2. 傳統標準治療為次全切除術後輔以放射治療。
  3. BRAF V600E 為乳頭狀顱咽管瘤的單株驅動突變，BRAF/MEK 聯合標靶抑制劑呈現極高的緩解率與顯著療效。
  4. 微創組織採樣（鑽孔切片）是安全獲取組織、完成基因診斷並取得標靶藥物給付的可行途徑。
  5. 未來隨著液態切片與高階影像技術進步，可望實現無須手術切片的新輔助標靶治療。
  6. Adamantino 型顱咽管瘤的標靶治療（如 Wnt/Beta-catenin 抑制劑 FOG-001）已進入臨床試驗階段，為廣大患者帶來全新希望。