成人低鹼性磷酸酶症（Hypophosphatasia in Adults）：多系統疾病的辨識、診斷與治療

會議／場次： ENDO 2026／MTP24
短講： MTP24｜Hypophosphatasia in Adults: Recognizing, Diagnosing, and Treating a Multisystem Disease
講者： J. Carl Pallais, MD, MPH

整理稿

1. 低鹼性磷酸酶症（HPP）概論與病理機轉

低鹼性磷酸酶症（hypophosphatasia, HPP）是一種遺傳性多系統疾病，主要特徵為 ALPL 基因突變導致組織非特異性鹼性磷酸酶（tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNAP）功能受損，進而引起血清總鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）活性下降。HPP 的臨床表現極具異質性，最常見的症狀包括骨骼礦物質化障礙、骨骼脆性增加、牙齒脫落以及神經肌肉症狀。

Slides 延伸補充：ALPL 基因位於第 1 號染色體（1p36.1），編碼生成的 TNAP 包含催化活性位點（active site）、皇冠域（crown domain）與 GPI 錨定位點（GPI-anchor sites）。

臨床上，HPP 常面臨嚴重的診斷延誤，主要原因在於臨床醫師對此疾病的認知不足、缺乏診斷警覺，以及其生物化學與臨床症狀與許多常見疾病（如骨質疏鬆症、纖維肌痛症、關節炎等）高度重疊。

理解 HPP 必須先了解 ALP 的生物化學特性：

酵素催化特性：ALP 是一群催化單酯磷酸水解反應（monoester phosphorylase reaction）的酵素。這類酵素具有底物特異性低（promiscuous）的特點，能去除多種底物末端的磷酸基團。
檢測限制與生理狀態差異：體外臨床 ALP 檢測利用人工底物 p-nitrophenyl phosphate（pNPP），在 pH > 8 的鹼性環境下進行反應，使底物轉變為黃色的 p-nitrophenol / p-nitrophenolate 以利比色測定（405 nm）。講者特別強調，臨床 ALP 檢測數值僅是體內生理 ALP 活性的「代理指標（proxy）」，而非直接反映體內生理 pH 環境下的真實酵素活性。

人類基因組共有 4 個編碼 ALP 的基因：

組織特異性同工酶（tissue-specific isoenzymes）：位於第 2 號染色體，包括腸道型（ALPI）、胎盤型（ALPP）與生殖細胞型（ALPG）。
組織非特異性鹼性磷酸酶（TNAP）：由第 1 號染色體的 ALPL 基因編碼，表現於骨骼、肝臟與腎臟。這三種同工型（isoforms）具有相同的胺基酸主鏈，但因啟動位點與醣基化模式（glycosylation patterns）不同，在凝膠電泳上的遷移率有所差異。

Slides 延伸補充：在電泳檢測中，骨骼型同工酶（BALP）對熱最為不穩定（heat labile）；胎盤型同工酶最耐熱。第 2 號染色體上的三個組織特異性基因具體位置為 2q37.1。

大多數醫師最初是在肝功能套組（LFTs）中接觸 ALP，但實際上血清總 ALP 有約 20% 至 60% 來自骨骼。任何增加骨骼重塑（bone remodeling）的骨骼病變均會提高骨骼型 ALP 分額。此外，血清 ALP 數值隨年齡、性別與種族而異：

性別與種族：男性平均高於女性；亞裔與白人女性的平均 ALP 數值最低。
年齡：兒童與青少年因骨骼發育生長，其 ALP 數值顯著高於成人，在 20 歲左右急速下降。

Slides 延伸補充：根據美國 NHANES 資料庫（N=1199，平均 ALP 60.2 U/L，中位數 57 U/L），不同族群的正常值上限（ULN）存在顯著差異，其中非裔與西裔男性的正常上限最高，亞裔與白人女性最低。

TNAP 的生理功能主要涵蓋以下四大面向：

骨骼礦物質化：TNAP 最主要的功能是降解礦物質化抑制物——焦磷酸鹽（pyrophosphate, PPi）。TNAP 將 PPi 切割為 2 個無機磷酸（inorganic phosphate, Pi）分子，進而與鈣離子結合形成羥基磷灰石（hydroxyapatite）結晶。
肝臟與底物代謝：在肝臟中，TNAP 將磷酸乙醇胺（phosphoethanolamine, PEA）代謝為乙醇胺（ethanolamine）。PEA 累積是酵素功能受損的重要生物標記。
神經系統與維生素 B6 代謝：循環中的維生素 B6 主要以磷酸化形式（磷酸吡哆醛，pyridoxal phosphate, PLP）存在。TNAP 去除 PLP 的磷酸基團生成吡哆醛（pyridoxal, PL），使其能跨越細胞膜進入細胞內。在細胞內部，維生素 B6 被代謝為吡哆酸（pyridoxic acid, PA）（注意：PA 僅在細胞內生成，屬於細胞內代謝物）。細胞內的維生素 B6 是合成多種神經傳導物質（GABA、多巴胺、血清素、腎上腺素／正腎上腺素）以及胺基酸與脂質代謝的重要輔因子。
嘌呤能信號傳導（Purinergic Signaling）：TNAP 可將胞外 ATP 逐步水解為 ADP、AMP 與腺苷（adenosine）。這些分子與嘌呤能受體（purinergic receptors，如 P2X7）及腺苷受體的結合比例，調控疼痛、發炎、睡眠、軸突生長及抗癲癇活性。

當 HPP 患者的 TNAP 活性受損時，天然底物（PPi、PLP / 維生素 B6、PEA）會在胞外大量累積，導致骨骼礦物質化障礙、細胞內維生素 B6 缺乏以及嘌呤能受體信號傳導異常。

HPP 依發病年齡分為六種臨床亞型：

產前良性型（Benign Perinatal）與產前重症型（Severe Perinatal）：產前超音波即可發現骨骼彎曲。
嬰兒型（Infantile）：於 6 個月大前診斷，常伴隨肋骨連枷（flail chest）、高鈣血症與呼吸衰竭，未治療死亡率達 50%。
兒童型／青少年型（Childhood / Juvenile）：18 歲前發病，可出現佝僂病（rickets）、步伐異常、骨骼變形或乳牙提早脫落。
成人型（Adult-onset）：18 歲後出現症狀，通常表現較輕微且異質性大，常以自發性／微創傷性骨折（特別是跖骨或股骨外側轉子下 pseudofractures）、早發性關節炎、假性痛風（chondrocalcinosis / CPPD）或成人恆牙脫落為特徵。
牙齒型（Odontohypophosphatasia）：僅表現牙齒脫落與牙周病變，無骨骼症狀。

Slides 延伸補充：重症型（產前型與嬰兒型）多呈常染色體隱性遺傳（autosomal recessive, AR），估計盛行率約 1:300,000；而成人型多呈常染色體顯性遺傳（autosomal dominant, AD），盛行率估計約 1:7,000 至 1:300。近期生物資料庫（Biobank）研究顯示，ALPL 致病或可能致病突變的基因盛行率可能高達 1:175。由於 TNAP 以同源二聚體形式運作，單一等位基因突變即可能產生顯性負效應（dominant negative effect），導致成人型的顯性遺傳與輕度表現。

2. 低鹼性磷酸酶症的臨床表現與鑑別診斷

HPP 是一種累及多系統的疾病，其臨床表現可歸納為以下六個領域：

系統分類	臨床表現細項
骨骼系統（Skeletal）	軟骨病／佝僂病、骨骼彎曲變形、脊椎側彎、顱縫早閉（craniosynostosis）、不癒合骨折、慢性骨痛
神經系統（Neurologic）	維生素 B6 反應性癲癇（嬰兒型）、週邊神經病變、頭痛、慢性疲勞、聽力損失、焦慮與憂鬱
腎臟系統（Renal）	高鈣血症、高磷血症、高尿鈣症、腎鈣化（nephrocalcinosis）、腎結石、腎功能受損
肌肉系統（Muscular）	肌病變（myopathy）、肌肉疼痛、肌肉無力、步態異常／起立困難
風濕系統（Rheumatologic）	軟骨鈣化症（chondrocalcinosis）、假性痛風（pseudogout）、早發性退化性關節炎、肌腱端病變（enthesopathy）
牙齒系統（Dental）	乳牙或恆牙提早無創傷性脫落（牙根完整）、嚴重蛀牙、牙周病

在評估血清 ALP 低下時，講者提醒必須進行廣泛的鑑別診斷：

檢測干擾與暫時性／驟降（Transient / Precipitously Low）：
- 採血檢體使用錯誤抗凝劑（如 EDTA、檸檬酸鹽、草酸鹽，會螯合 Zn 與 Mg）。
- 鋅（Zinc）或鎂（Magnesium）缺乏（TNAP 催化需要 Zn 與 Mg 作為輔因子）。
- 心臟繞道手術、重大創傷、大腔輸血、嚴重重症。
骨骼重塑／骨細胞活性下降（Decreased Bone Fraction / Osteoblast Activity）：
- 嚴重副甲狀腺功能低下症（hypoparathyroidism）或甲狀腺功能低下症（hypothyroidism）。
- 糖皮質素（glucocorticoids）使用、營養不良／極端卡路里限制、維生素 C 缺乏症、威爾森氏症（Wilson disease）。
- 抗骨吸收藥物：雙磷酸鹽（bisphosphonates）、denosumab、SERMs。
- 多發性骨髓瘤（multiple myeloma）、無動態性腎骨病變（adynamic renal osteodystrophy）。

3. 臨床病例一：典型骨質疏鬆轉介病例與成人診斷新標準

病例歷程與臨床推理

患者背景：68 歲女性，因骨質疏鬆症轉介至內分泌門診尋求第二意見。患者對開始使用雙磷酸鹽感到非常焦慮。基線 DEXA 骨密度顯示：股骨頸 T-score -2.6、前臂 T-score -3.9、腰椎 T-score -0.6。初診偶然發現單次 isolated 低 ALP 值為 34 U/L（參考值正常下限 >35 U/L）。

Slides 延伸補充：患者的 DEXA 詳細數據：腰椎（L1-L3）T-score -0.6（Z-score +1.3）；總髖骨 T-score -0.7（Z-score -1.8）；股骨頸 T-score -2.6（Z-score -1.1）；前臂 T-score -3.9（Z-score -2.4）。

病史與藥物：頭痛、焦慮史。僅服用鈣片 500 mg bid 與維生素 D 1000 IU/d。
實驗室檢查：血鈣 10.2 mg/dL、血磷 4.3 mg/dL、PTH 30 pg/mL、25(OH)D 44 ng/mL、TSH 及 SPEP 均正常。24 小時尿鈣輕度偏高（280 mg/24h）。追溯過去 10 年紀錄，其 ALP 數值大多落在 36 至 40 U/L 之間（僅一次為 34 U/L）。
補充病史：青少年與 30 多歲跳舞時曾發生跖骨骨折（metatarsal fractures）；因肌肉疼痛停止跳舞，現改做瑜伽；5 次重複起立測試（RCS x 5）費時 9.2 秒（正常 <13 秒）；有多顆牙冠與 1 顆拔牙，但無乳牙提早脫落史。
家族史：父親在 50 多歲時全口無牙（edentulous）且有股骨骨折史；兒子 20 多歲時運動造成肩關節唇與小腿肌腱撕裂、31 歲接受髖關節置換術、患有雙相情緒障礙症與纖維肌痛症，且其 ALP 數值長期落在 20 多 U/L。

現場互動問答 1

問題：對於這位患者，下一步最適當的處置是什麼？

A. 開始靜脈注射 zoledronic acid
B. 開始使用 denosumab
C. 開始使用 teriparatide
D. 檢測分額鹼性磷酸酶同工酶（fractionated ALP isoenzymes）
E. 檢測維生素 B6、尿液 PEA，並進行 ALPL 基因檢測

現場投票結果：74% 的聽眾選擇 E，23% 選擇 D。 講者解析：正確答案為 E。選擇 D 在臨床上非常有價值且實用，但 E 能直接提供確診依據。

2023 年 HPP 國際工作組成人診斷標準

針對持續性低 ALP 的成人，診斷 HPP 需符合：2 項主要標準，或 1 項主要標準 + 2 項次要標準。

血清 ALP 數值在 HPP 診斷上的侷限性

講者特別提出其團隊分析近 100 位基因確診 HPP 患者的數據：

儘管約 85% 的患者曾出現過至少一次低 ALP 數值，但超過 50% 的 HPP 患者在成年後曾測得「正常」的血清總 ALP 數值。
導致 HPP 患者 ALP 數值暫時升高的原因：
1. 青少年時期（骨骼生長快速）。
2. 懷孕（胎盤型 ALP 增加）。
3. 急性疾病、肝臟疾病或腸道疾病（肝臟或腸道型 ALP 增加）。
4. 骨折或骨骼重塑增加（如併發副甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能亢進、使用骨形成促進劑如 teriparatide 或 romosozumab）。

Slides 延伸補充：英國 Biobank 研究（N=484,005）顯示，約 1:175 的個體帶有 ALPL 致病突變。最常見的突變型別 c.571G>A（佔 6.3%）常表現為「低度正常（low-normal）」的 ALP 數值，但患者仍具有實質病理表現。

分額鹼性磷酸酶（Fractionated ALP）與新型生物標記的優勢

當總 ALP 落在正常範圍時，分額鹼性磷酸酶檢測機能揭露被遮蔽的 HPP。例如一名 48 歲停經女性，預計因乳癌開始使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor），總 ALP 為 38-44 U/L（正常值 30-100 U/L）。分額檢測顯示：

骨骼型同工酶：17.88 U/L（正常範圍 12-43 U/L）
肝臟型同工酶（FLI ALP）：6.46 U/L（顯著低於正常值 18-70 U/L）
腸道型同工酶：14.06 U/L（高於正常值 <12 U/L）

此例中，腸道型 ALP 的上升掩蓋了肝臟型同工酶極低的事實，使總 ALP 呈現正常。後續基因檢測證實其帶有 ALPL 異合子可能致病突變。

生物標記敏感度比較與限制：

維生素 B6 (PLP) 與尿液 PEA：敏感度僅約 48% 至 72%，且超過 50% 的 HPP 患者曾出現正常的 B6 或 PEA。維生素 B6 具光敏感性且受飲食攝取影響；尿液 PEA 採集困難（全球 HPP 登錄庫中僅 30% 患者有 PEA 數據）。
維生素 B6 / 吡哆酸（PA）比值：PA 為細胞內代謝物。非 HPP 個體的 B6/PA 比值平均約 3.3，而 HPP 患者比值顯著升至 12.1。在維生素 B6 正常的 HPP 患者中，約有半數存在細胞內 B6 缺乏（PA 數值偏低 <= 3 mcg/L）。
肝臟型同工酶（FLI ALP）：講者團隊研究指出，肝臟型同工酶是敏感度最高的單一生物標記（敏感度達 83%）。加入肝臟型同工酶可顯著提升所有現行標準檢測的診斷嚴謹敏感度（strict sensitivity），並成功救回（recover）其他檢測漏診的患者。

Slides 延伸補充：在 Bertot & Samsel 的研究中，將 FLI ALP 加入現有基礎檢測（Base tests）時，嚴謹敏感度可提升 +28% 至 +74%。在 117 名非 HPP 對照組中，僅不到 10 名的 FLI ALP 低於 20 U/L，顯示其具有優異的特異性。

病例一診斷結果與處置

回顧病例一患者的進一步檢查：

骨骼特異性 ALP（免疫法）：6.8 mcg/L（正常參考值 7.0-22.4 mcg/L）。
分額 ALP（電泳法）：肝臟型 10.7 U/L（低於正常 18-70 U/L）、骨骼型 24.8 U/L、腸道型 1.5 U/L。
維生素 B6 (PLP)：44 mcg/L（正常 5-50 mcg/L）；尿液 PEA：57 nmol/mg Cr（高於正常 <48 nmol/mg Cr）。
腎臟超音波：發現 3 mm 微小結石。
基因檢測：ALPL 基因異合子突變 c.1247G>A (p.Gly416Asp)。

Slides 延伸補充：此突變初始報告為意義不明的變異（VUS）。講者將其數據上傳至 ClinVar，後經 Wolfgang Högler 主導的奧地利 JKU ALPL 變異門戶資料庫進行功能性研究，證實該突變具有顯性負效應（dominant negative effect），成功將其分類修訂為「可能致病（Likely Pathogenic）」。

患者完全符合 2023 年成人 HPP 診斷標準（2 項主要 + 2 項次要）。經討論後，患者因焦慮選擇暫不接受藥物治療，僅進行瑜伽與飲食調理。

4. 臨床病例二：基因檢測陰性患者與兒童期病史之重要性

病例歷程與臨床推理

患者背景：63 歲女性，患有骨質疏鬆症（股骨頸 T-score -2.7）及近期手腕骨折，持續測得低 ALP 數值，但 ALPL 基因檢測（Invitae 套組）結果為陰性。

病史與藥物：高血壓、高血脂、甲狀腺功能低下。使用 hydrochlorothiazide、amlodipine、rosuvastatin、levothyroxine。
實驗室檢查：血鈣 9.8 mg/dL、血磷 4.3 mg/dL、PTH 41 pg/mL、25(OH)D 42 ng/mL、TSH 及 SPEP 正常、24 小時尿鈣 178 mg。過去 25 年間，ALP 數值持續偏低，介於 18 至 31 U/L 之間（正常範圍 35-104 U/L）。
其他檢測：維生素 B6 反覆升高（35-97 mcg/L）、尿液 PEA 正常（23 nmol/mg Cr）、腎臟超音波無結石。

現場互動問答 2

問題：對於這位基因檢測陰性的患者，下一步最適當的處置是什麼？

A. 詳細詢問並收集兒童時期是否存在 HPP 相關臨床表現
B. 開始使用 alendronate
C. 開始使用 denosumab
D. 開始使用 PTH 類似物治療
E. 開始使用 asfotase alfa

現場投票結果：78% 的聽眾選擇 A，15% 選擇 E。 講者解析：正確答案為 A。詳細確認兒童期病史對於取得酵素替代療法（ERT, asfotase alfa）的保險給付資格具有關鍵決定性。即便患者目前不符合資格，留存兒童期發病紀錄對未來治療至關重要。

兒童期 HPP 診斷標準與詳細病史追溯

兒童期 HPP 的診斷同樣需要 2 項主要標準，或 1 項主要標準 + 2 項次要標準。主要標準除了基因突變與天然底物升高外，包含影像學上的佝僂病（rickets）證據以及早期無創傷性牙齒脫落。

Slides 延伸補充：兒童期次要標準包含：維生素 B6 反應性癲癇、顱縫早閉、發展里程碑延遲、活動力受損、膝關節異常、身材矮小、低肌肉張力及慢性骨骼肌肉疼痛。

詳細病史追溯結果：

骨折史：10 歲手指骨折、16 歲踢足球致跖骨骨折、22 歲滑倒致左橈骨骨折（癒合極為緩慢）、24 歲冰上滑倒再次左橈骨骨折、59 歲近期橈骨骨折。
骨骼肌肉症狀：童年頻繁跌倒、患有 Osgood-Schlatter 骨病變、嚴重生長痛（growing pains）；成年後雙側 Dupuytren 攣縮、慢性關節痛伴隨頻繁肌肉痙攣、曾發生 statin 誘發之肌病變。
其他：兒童期多次蛀牙、顳顎關節症狀（TMJ）；偏頭痛、自主神經失調、憂鬱症。兒子亦有低 ALP（20 多 U/L）、人格障礙與不明原因疲勞。
補充生物標記：維生素 B6 為 64 mcg/L（偏高）；PA 為 10 mcg/L，B6/PA 比值升高至 6.4；骨骼特異性 ALP 為 5.6 mcg/L（偏低）；分額 ALP 顯示肝臟型同工酶（6.46 U/L）與骨骼型同工酶（8.33 U/L）均顯著偏低。

臨床推理總結：約有 5% 至 10% 的 HPP 患者其 ALPL 基因定序結果為陰性。這可能是因為突變部位位於未檢測的內含子（intronic）、調控區域，或是由尚未發現的其他基因所致。該患者雖然基因檢測陰性，但完全符合 HPP 的臨床診斷標準。

5. HPP 的骨骼病理學與治療策略

骨骼病理與影像特性

HPP 患者因 TNAP 活性缺陷，導致胞外 PPi 及磷酸骨橋蛋白（phospho-osteopontin）大量堆積，兩者均會強烈抑制羥基磷灰石結晶的形成與延伸，進而造成骨骼礦物質化缺陷（osteomalacia）。

成人 HPP 患者的骨骼變異極大：

骨切片可觀察到軟骨病及未礦物質化骨質（osteoid）增加，但亦可見骨轉換率低下或正常的表現。
DEXA 骨密度：成人 HPP 患者的平均 Z-score 通常落在正常範圍，其中腰椎骨密度往往最高，且血清 ALP 越低，腰椎骨密度有越高的相關趨勢（可能與腰椎韌帶端骨贅或異位鈣化有關）。

Slides 延伸補充：除了骨骼外，胞外高 PPi 與高鈣／高磷血症可導致異位鈣化（extra-skeletal calcification），包括腎鈣化、腎結石、肌腱端病變，以及在關節腔形成二水合焦磷酸鈣（CPPD）沉積，即假性痛風。當 Pi 與 PPi 的比值 < 3 時，極易誘發 CPPD 沉積。

HPP 治療策略與藥物選擇

禁忌與避免處置：
- 避免補充電解質過量（鈣、維生素 D、磷）。
- 慎用／避免抗骨吸收藥物（Antiresorptives）：雙磷酸鹽（如 etidronate）在結構上為 PPi 的類似物，高劑量會直接模擬 HPP 的軟骨病表現；含氮雙磷酸鹽會螯合 Zn 與 Mg，進一步抑制 ALP 活性。多項病例報告指出，HPP 患者使用雙磷酸鹽會顯著增加非典型股骨轉子下骨折（AFF）的風險。
促骨形成藥物（Anabolic Therapies）：
- PTH 類似物（Teriparatide）：可增加成骨細胞的 TNAP 表現。臨床個案顯示其能部分提升 ALP 與 BALP，改善某些患者的骨折癒合、骨密度與肌肉疼痛，但療效非全面性。
- 抗硬化素單克隆抗體（Romosozumab / Setrusumab）：可顯著提高 ALP、BALP 及骨形成標記（P1NP、Osteocalcin），並顯著改善腰椎與髖部骨密度。
酵素替代療法（Enzyme Replacement Therapy, ERT）—— Asfotase Alfa：
- 結構設計：重組 TNAP 催化功能基團 + 人類 IgG1 Fc 段 + 10 個天門冬氨酸（decapeptide）的骨骼標靶序列。
- 兒童期發病：為救命性治療（life-saving），能戲劇性改善骨骼礦物質化、正常化血鈣／血磷／PTH 及天然底物、改善肺功能、肌肉無力與腎鈣化。
- 成人期應用：目前 FDA 僅核准用於「兒童期發病」之成人患者。治療可提高血清 ALP 達超生理濃度，降低 PEA 與 PPi，改善腰椎骨密度、肌肉力量、起立測試與步行能力。
- 治療顧慮：價格昂貴（極度依賴 Patient Assistance Programs）、注射部位反應（脂肪萎縮 lipoatrophy）、罕見過敏反應（anaphylaxis）、產生抗體，以及理論上可能增加眼部與腎臟異位鈣化的風險。

病例二的治療響應

針對病例二患者（63 歲女性，骨質疏鬆合併手腕骨折）：

給予 romosozumab 治療 1 年：總 ALP 由 25 上升至 35 U/L，BALP 由 5.6 上升至 8.7 mcg/L，P1NP 由 36 增至 94 ng/mL；腰椎骨密度顯著增加 +11.2%、手腕骨密度增加 +6.1%。
隨後轉換為 alendronate 銜接治療 1 年：觀察到骨吸收標記 CTX 顯著下降（431 -> 183 pg/mL），總 ALP 與 BALP 再次下降。因考量 AFF 風險，隨後停用 alendronate，數值恢復至基線。

病例三：Asfotase Alfa 於肌肉無力患者之戲劇性療效

講者於問答環節呈現病例三：59 歲女性，自 19 歲起發生多次骨折（右腳、左腳應力性骨折、右髕骨骨折、左膝人工關節置換後骨折、右肩粉碎性骨折），伴有嚴重肌肉無力與疲勞，骨密度正常，ALP 16-25 U/L，基因證實帶有 ALPL 致病突變 c.303C>A (p.Tyr101*)。

Slides 延伸補充：該患者基線 5 次重複起立測試（RCS x 5）需花費 27.5 秒（正常 <13 秒）；治療 6 個月後，RCS x 5 費時顯著縮短至 12.5 秒，肌肉力量與生活品質獲得極顯著改善。其血清總 ALP 在接受 asfotase alfa 治療後飆升至 >7000 U/L 的超生理濃度。

新型 ERT 研發管線

Slides 延伸補充：

Efzimfotase alfa (SC)：皮下注射之嵌合重組 ALP，具有更高的 PPi 與 PLP 水解活性、較長的半衰期與較小的注射體積，目前正在進行 HPP 肌肉無力患者的 Phase 3 試驗。

Ilototase alfa (IV)：靜脈注射，結合腸道型 ALP 催化基團與胎盤型冠狀結構，穩定性更高，目前進行 Phase 1 試驗。

現場問答

1. 臨床使用 Asfotase Alfa（Strensiq）的實際經驗與療效評估

提問者：我在臨床上嘗試為幾位患者申請 Strensiq。一位 Medicare 患者因無法負擔費用而停藥；另外兩位出現嚴重的骨骼疼痛或過敏反應，最後全數停藥。請問講者個人的臨床經驗如何？這款藥物真的值得嗎？

講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）：我的經驗是，這必須取決於患者主要的臨床表現型。如果患者以肌肉無力（muscle weakness）為主要症狀，Asfotase alfa 的療效是極其顯著且絕對值得的。例如我剛才展示的病例三患者，基線時進行 5 次起立測試需要近 30 秒，治療 6 個月後進步到 12.5 秒，這對患者的日常生活能力帶來了劇烈改變。

但如果是為了「骨折預防」，目前成人完全沒有硬性的骨折終點（fracture data）臨床試驗數據。此外，講者提醒：當藥物開始促進骨骼再礦物質化（remineralization）時，部分存在嚴重骨軟化症（osteomalacia）的患者在治療初期確實會經歷一段骨骼疼痛加劇的過程，隨著骨骼逐步礦物質化，這種疼痛通常會隨時間緩解。

2. 無症狀基因突變帶原者與合併骨質疏鬆患者的臨床處置

提問者：請教兩個特定族群的處置：第一，偶然發現帶有 ALPL 致病突變、低 ALP 但完全無症狀的人，該如何管理？第二，同時患有嚴重骨質疏鬆與 HPP 的患者，我們如何在治療骨質疏鬆與避免非典型股骨骨折（AFF）風險之間進行權衡？

講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）：針對第一個族群（無症狀帶原者）：我們必須進行極為詳盡的臨床表型評估，不能僅憑無症狀就忽略。這包括檢查是否有隱蔽的微小症狀，安排骨骼攝影（skeletal survey）排查跖骨或股骨的假性骨折（pseudofractures），進行腎臟超音波排除腎鈣化或結石，並建立基線的生活品質評估（如 SF-36 量表）。若確認完全無症狀，則不需立即治療，但建議每年定期追蹤。因為隨著年齡增長、肌肉量減少，這些基因缺陷可能會在日後顯現為骨骼脆性或肌無力。

針對第二個族群（骨質疏鬆併發 HPP）：這確實是非常棘手的臨床難題。我們必須權衡「不治療骨質疏鬆導致常見部位骨折的風險」與「使用抗吸收藥物引發 AFF 的風險」。在臨床上，若必須使用骨質疏鬆藥物，應優先考慮骨形成促進劑（如 Romosozumab 或 Teriparatide）；若後續必須使用雙磷酸鹽，應選擇作用較弱、半衰期較短的口服劑型（如 Alendronate），以便在觀察到骨轉換標記或 ALP 劇烈下降時能立即停藥。

3. 焦磷酸鹽（PPi）檢測在臨床未普及的原因

提問者：焦磷酸鹽（PPi）是 HPP 關鍵的致病底物，早在開發雙磷酸鹽時就能檢測，為什麼現在臨床檢驗室無法提供 PPi 檢測？

講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）：因為 PPi 的檢測技術非常複雜且極不穩定。目前全球都沒有商業化臨床檢驗室（commercial clinical labs）能夠常規提供血清或尿液 PPi 的檢測服務，它僅存在於少數頂尖的學術研究實驗室中。因此在臨床實務上，我們只能依靠維生素 B6 (PLP)、尿液 PEA 以及分額 ALP 作為替代的生物標記。

4. HPP 臨床試驗終點的選擇：6分鐘步行測試與重複起立測試

提問者：HPP 是一種異質性極高的罕見疾病。幾個月前有一家新藥公司宣佈其新型酵素替代療法的 Phase 3 試驗未達到主要終點，因為他們選擇了「6分鐘步行測試（6MWT）」。請問講者認為未來的藥物試驗應該如何選擇終點，向 FDA 證明療效？

講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）：你的觀察非常敏銳。HPP 包含超過 500 種不同的基因突變，不同突變在不同組織的表現完全不同，它並非單一表現型的疾病。在試驗終點的選擇上，「6分鐘步行測試」可能並非最佳指標。

我舉剛才的患者為例，該患者的 6分鐘步行測試表現完全正常（甚至達到正常上限），但她的重複起立測試（repeated chair stand）卻非常糟糕，費時超過 30 秒。這是因為 HPP 患者的肌肉無力主要累及近端肌肉（proximal muscle weakness）。如果試驗僅選用 6MWT，就會完全漏掉這群有顯著近端肌無力、但步行距離未受影響的患者。未來的臨床試驗必須對患者進行更精細的臨床表型分類（phenotyping），並採用更能反映近端肌肉功能的測試指標。

5. Romosozumab 治療一年後的後續銜接策略

提問者：如果我們給予 HPP 合併骨質疏鬆的患者使用 Romosozumab 治療一年，結束後骨骼藥物該如何銜接？

講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）：這需要密切監測骨吸收標記（CTX）。當 Romosozumab 結束後，如果患者的 CTX 開始顯著反彈回升，我會考慮給予短期的口服雙磷酸鹽（如 Alendronate）進行試驗性銜接。選擇口服劑型的優點在於，一旦我們發現患者的 CTX 或血清 ALP 出現斷崖式下跌，我們可以隨時終止治療，而不像靜脈注射的 zoledronic acid 那樣會在體內殘留數年。

6. 雙磷酸鹽選擇：Alendronate 與 Zoledronic Acid 的考量

提問者：延續剛才的問題，選擇 Alendronate 而非 Zoledronic Acid 的主要原因，僅是因為能更快停藥以降低 AFF 風險嗎？

講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）：是的，完全正確。短效口服雙磷酸鹽提供給我們臨床醫師隨時撤藥（rapid reversibility）的空間。一旦監測到血清 ALP 被過度抑制，我們可以立即停藥，避免長期累積抑制骨重塑而誘發非典型股骨骨折。

7. Asfotase Alfa 治療期間 ALP 數值過高的安全性疑慮

提問者：患者接受 Asfotase alfa 治療後，血清 ALP 數值常飆升至數千 U/L，臨床上有沒有一個絕對需要擔憂的上限值？

講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）：目前沒有設定上限值。Asfotase alfa 是直接補充循環中的酵素，數值飆升至數千甚至上萬 U/L 是劑量依賴性的預期現象（藥物本身即為酵素）。由於我們無法在臨床上常規監測 PPi 濃度來調整劑量，因此我們不以血清 ALP 數值作為減量的依據，而是嚴格遵循臨床試驗所確立的體重給藥劑量指引。

8. 已在使用 Denosumab 且診斷為 HPP 患者的停藥難題

提問者：我有一位患者因難治性骨質疏鬆症、難治性跖骨骨折與非典型股骨骨折就診，當時她已經在注射 Denosumab，隨後我們診斷出她患有 HPP。請問此時該如何處置她的 Denosumab？

講者（J. Carl Pallais, MD, MPH）：這絕對是臨床上最棘手的情境之一。停用 Denosumab 會面臨骨轉換劇烈反彈及脊椎椎體骨折的巨大風險；但繼續使用又會加重 HPP 患者已有的礦物質化障礙與 AFF 風險……（演講時間屆滿，講者邀請提問者至台下繼續討論）。