重新定義分化型甲狀腺癌的放射性碘治療策略：從經驗性給藥到精準再分化治療

會議／場次： ENDO 2026／MTP30
短講： MTP30｜Redefining Approaches for Radioactive Iodine (RAI) in Differentiated Thyroid Cancers (DTCs)
講者： Mabel Ryder, MD

整理稿

前言與放射性碘治療的歷史演進

本場演講由任職於 Rochester Mayo Clinic 的內分泌腫瘤專家（endocrine oncologist）Mabel Ryder 醫師主講。Ryder 醫師具備內分泌學專業訓練，並長期於腫瘤科擔任聯合聘任，累積逾 20 年照護全疾病譜系甲狀腺癌患者的臨床與研究經驗。

放射性碘（radioactive iodine, RAI）在分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）的治療歷史經歷了顯著演變：

1940 年代：首次運用 RAI 成功治療具功能性遠端轉移的濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid cancer, FTC）患者，開啟了核子醫學標靶治療的先河。
Ernie Mazzaferri 的研究：提出結合全甲狀腺切除術（total thyroidectomy）、RAI 與促甲狀腺素抑制（TSH suppression）的聯合處置，能顯著改善患者預後。此發現奠定了數十年「一律適用」（one-size-fits-all）的標準流程，即所有 DTC 患者術後均接受全甲狀腺切除、經驗性 RAI 消融與長期 TSH 抑制。
風險導向（Risk-adapted）時代：由 Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）的 Mike Tuttle 等學者推動，臨床開始依據病理特徵與臨床表現進行復發風險分層（低風險、中風險與高風險），並體認到低風險患者預後極佳，並非所有人都需要接受 RAI。
低風險去階梯化（De-escalation）數據：
- Sophie Leboulleux 團隊的研究證實，低風險甲狀腺癌患者術後不給予 RAI，與給予 $30\text{ mCi}$ RAI 相比，其復發率與臨床預後完全等效。
- 早期 HiLo 與 ESTIMABL 前瞻性試驗亦證明， $30\text{ mCi}$ 與 $100\text{ mCi}$ 在殘留組織消融（remnant ablation）的效果上具等效性。
- 對於低風險乳突狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer, PTC），不給予 RAI 即可達到極優異的預後，進一步進行基因檢測或風險分層無法帶來額外的臨床獲益。

隨著低風險患者逐漸免除不必要的 RAI，臨床焦點已從單純的「殘留組織消融」轉移至「輔助治療（adjuvant）」與「治療性應用（therapeutic）」。對於中高風險與晚期轉移性患者，核心關鍵在於評估 RAI 的真實療效，並尋求改善抗藥性的新策略。

傳統給藥模式的困境與晚期疾病悖論

儘管現行臨床具備成熟的復發與轉移風險分層工具，但在晚期甲狀腺癌的 RAI 應用上仍面臨嚴峻挑戰：

高強度臨床證據匱乏：缺乏評估客觀反應率（objective response rate, ORR）的前瞻性試驗，且多數試驗未設立「無 RAI（no-RAI）」的對照組，難以客觀評估 RAI 在晚期疾病中的獨立療效。
缺乏基因型與表現型的整合：過去研究未納入腫瘤內在的分子生物學特徵（genotype-phenotype），無法精準識別哪些亞組患者能從 RAI 獲益，哪些亞組則無效。
晚期疾病臨床悖論（Paradox）：在傳統實務中，患者疾病越晚期或轉移越廣泛，臨床醫師越傾向給予更高劑量或多次重複給予 RAI；然而生物學現實卻是，這些晚期去分化腫瘤通常已喪失攝取 RAI 的能力，對高劑量 RAI 的反應率極低且療效甚微。

腫瘤生物學與 WHO 2022 分類法：基因型與表現型整合

為突破經驗性給藥的瓶頸，應採用 WHO 2022 甲狀腺腫瘤分類法，將分化型甲狀腺癌依基因型與表現型進行精準分類，作為評估 RAI 價值的基礎：

腫瘤類別	主要基因驅動因素	臨床與轉移行為特徵	甲狀腺特徵度（Thyroid-likeness）與 RAI 敏感性
乳突狀甲狀腺癌（PTC）	BRAF 及 BRAF-like 突變為主	易發生區域淋巴結轉移，部分出現遠端轉移	隨基因複雜度增加（如併發 TERT、TP53、EIF1AX、PIK3CA）逐漸丟失 NIS、TSHR 與 Tg 表達，多數晚期 M1 病灶呈 RAI 抗性
濾泡狀甲狀腺癌（FTC）及侵犯性包裹性濾泡變異型 PTC	RAS 驅動（NRAS, HRAS, KRAS）	罕見局部淋巴結復發，主要經血行轉移至肺部與骨骼	保留較高的甲狀腺特徵度，顯著表達 Tg、NIS 與 TSHR，對 RAI 敏感性與反應度最高
嗜酸性甲狀腺癌（Oncocytic Thyroid Cancer, OTC）	線粒體基因突變為主（伴隨特定染色體雜合性丟失 LOH）	具高度侵襲性，易發生遠端轉移與局部復發	固有性 RAI 抗藥（Intrinsically RAI-resistant），不表達 NIS，不應給予 RAI
低分化甲狀腺癌（PDTC）與未分化甲狀腺癌（ATC）	RAS、TP53、EIF1AX、PIK3CA 等複合突變	廣泛局部侵犯與遠端轉移	去分化程度高，缺乏 Tg 分泌與 NIS 表達，對標準 RAI 無反應

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑與再分化原理

Jim Fagin 團隊（MSKCC）的研究揭示了分子途徑對甲狀腺分化基因的調控機制：

MAPK 途徑過度活化：由 BRAF V600E、RAS 或 RET 融合蛋白引發的 MAPK 通路持續活化，會直接抑制甲狀腺分化基因的表達，特別是鈉碘共轉運體（sodium-iodide symporter, NIS）、TSH 受體（TSHR）與甲狀腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）。
分化狀態的可逆性（Reversibility）：透過藥理學手段使用 MEK 抑制劑或 BRAF 抑制劑阻斷 MAPK 途徑，可解除對分化基因的抑制，重新誘導 NIS 表達並恢復腫瘤細胞對碘的攝取能力，此即再分化治療（redifferentiation therapy）。

精準放射性碘治療：輔助治療與再分化臨床試驗數據

1. ASTRA 試驗（高風險 PTC/FTC 輔助治療試驗）

由 Alan Ho（MSKCC）主持的 ASTRA 試驗，納入具高復發風險（大腫瘤、甲狀腺外侵犯、多發淋巴結轉移）的 PTC（為主）及少量 FTC 患者，以 2:1 隨機分配接受 MEK 抑制劑 selumetinib 或安慰劑，隨後給予 $100\text{ mCi}$ 的 RAI 輔助治療。

研究結果：
- 兩組在復發率上無統計學顯著差異，總體復發率高達 60%。
- 證實對於高復發風險患者，傳統經驗性 RAI 輔助治療的實質獲益相當有限。
試驗局限與啟示：
- 未設立「無 RAI」的對照組，無法確立 RAI 本身在此高風險族群中的獨立療效。
- 樣本結構失衡：僅包含 17 例 RAS 驅動腫瘤與 29 例 FTC，無法獨立評估 RAS 驅動 FTC 是否能從 RAI 輔助治療中獲益。
- 對於 BRAF / TERT 雙突變的高風險 PTC，單用 MEK 抑制劑不足以充分恢復 NIS 表達，未來需要結合 BRAF 抑制劑以及 HER2、HER3 抑制劑等標靶組合。
未來試驗設計建議：不應再採用「一律適用」的設計，而應依基因型—表現型劃分為兩大試驗臂：
- Arm 1（RAS 驅動／FTC）與 Arm 2（BRAF 驅動／PTC）。
- 臂內再隨機分為：無 RAI 對照組 vs 經驗性 RAI 劑量組 vs 劑量測定引導（dosimetry-guided）高劑量 RAI 組。

2. Mayo Clinic 晚期轉移性甲狀腺癌再分化臨床數據

由 David Toratoba 與 Mabel Ryder 醫師發表於 Thyroid (2024) 的研究，納入約 35 至 36 例具遠端轉移（M1）的晚期分化型甲狀腺癌患者：

治療方案：
- RAS 突變者：給予 MEK 抑制劑（如 trametinib 或 selumetinib）治療 1 個月。
- BRAF 突變者：給予 dabrafenib 聯合 trametinib 雙重抑制治療 1 個月。
- 1 個月後行 I-124 PET/CT 或 I-131 全身掃描；若顯示攝取增加，則給予高劑量 I-131（中位劑量約 $250\text{ mCi}$ ，最高達 $300\text{ mCi}$ ）。
結果與療效分析：
- 攝取恢復率：100% 的 RAS 驅動 FTC 患者均成功恢復 RAI 攝取並對 I-131 治療產生反應；相較之下，僅 30% 的 BRAF 突變 PTC 患者恢復攝取。
- 預測因子：基線 Tg 水平較高者，經 MAPK 抑制後成功恢復 RAI 攝取的比例顯著較高。
- 客觀反應率（ORR by RECIST）：儘管給予高劑量再分化 RAI，依據 RECIST 標準評估，客觀反應率僅約 12%。多數患者僅達到疾病穩定（stable disease, SD）或部分緩解（partial response, PR），許多患者後續仍需要接受全身性標靶治療。

3. 嗜酸性甲狀腺癌（OTC）與未分化癌（ATC）數據

OTC 數據（Mayo Clinic 數據庫）：分析 50 例接受 RAI 的 M1 晚期 OTC 患者，依 RECIST 標準評估，首劑 RAI 治療 6 個月的 ORR 僅為 11%，1 年時 ORR 降至 8%。證實 OTC 具備固有性 RAI 抗藥性，不應給予 RAI。
ATC 數據（ITOG 白皮書，Lindsay Bischoff 彙整）：現有文獻未能證明 RAI 能為未分化甲狀腺癌帶來整體存活率（overall survival, OS）獲益。過去少數宣稱獲益的研究多存在轉診偏誤（referral bias）——疾病較輕微的患者留在內分泌科接受 RAI 且預後較好，而真正晚期者直接轉至腫瘤科接受全身性治療。

重塑臨床處置流程：Dr. Ryder 的診療範式

Ryder 醫師強調，此處置流程為其個人 20 年內分泌腫瘤臨床經驗之總結（非現行美國甲狀腺協會 ATA 指南）：

臨床真實案例解析

案例一：NRAS 突變骨轉移 FTC（顯著 Tg 生產者）

病史：男性患者因髖關節疼痛發現髖臼轉移（acetabular metastasis），切片證實為 FTC。接受全甲狀腺切除術，術前 Tg 高達 $3,500\text{ ng/mL}$ 。基因檢測顯示 NRAS 突變，病理為 $3.3\text{ cm}$ 血管侵犯性 FTC。
處置與預後：給予 MEK 抑制劑 trametinib（Mekinist）進行再分化治療，隨後給予 $300\text{ mCi}$ 高劑量 I-131。處置後 Tg 顯著下降。雖未能完全治癒（後續因 C2 頸椎及髖關節病灶接受體外放射治療），但再分化 RAI 成功為其延緩了 1 至 2 年使用全身性標靶藥物的時間，最終因疾病進展開始使用 lenvatinib。

案例二：RAS 突變 PTC 併肺與骨轉移

病史：男性 PTC 患者，具肺部與骨骼轉移，先前接受過 2 次標準經驗性 RAI，但 Tg 持續上升（Tg $>400\text{ ng/mL}$ ，呈現典型的高甲狀腺特徵度）。基因檢測證實 RAS 突變。
處置與預後：給予 MEK 抑制劑 trametinib 進行再分化，隨後的全身掃描顯示多發性肺結節強烈攝取 RAI。給予 $300\text{–}350\text{ mCi}$ 高劑量 I-131 治療，成功讓患者維持疾病穩定，延遲全身性標靶治療達 3 至 4 年。

案例三：85 歲男性 FTC 併異質性攝取（Heterogeneous Response）

病史：85 歲 FTC 患者，先前使用 lenvatinib 後發生高血壓危機（hypertension crisis），轉診求治。推測為 RAS 突變型。
處置與預後：給予 MEK 抑制劑再分化後行全身掃描，顯示縱隔及肺門淋巴結高度強烈攝取 RAI，但多數肺結節並未攝取（呈現典型的腫瘤異質性攝取）。給予高劑量 RAI 後恢復臨床監測，目前疾病呈緩慢進展狀態。

案例四：青年男性 RAS 突變微小肺結節轉移

病史：青年男性，兼具 FTC 與 PTC 表現型，先前對經驗性 RAI 有部分反應（骨病灶攝取但無結構異常），Tg 升高，伴隨微小肺結節。追蹤 2–3 年後 Tg 緩慢上升並出現輕微結構進展。
處置與預後：基因檢測為 RAS 突變且 Tg 高。診斷性掃描為陰性，但給予 MEK 抑制劑再分化後，實施劑量測定引導給予接近 $300\text{ mCi}$ 的 I-131。3 至 6 個月內 Tg 顯著下降，結構病灶出現退縮。講者強調：小於 $1\text{ cm}$ 的微小肺結節是再分化 RAI 療效最佳的適應症。

案例五：青年女性 BRAF 突變粟粒狀肺轉移（Miliary Metastases）

病史：青年女性 PTC 患者，具雙肺粟粒狀轉移，BRAF 突變，Tg 抗體陽性。2017 年接受 $150\text{ mCi}$ 標準 RAI 無療效反應。
處置與預後：由 John Morris 醫師主持，給予 dabrafenib 聯合 trametinib 雙重抑制再分化。診斷性掃描呈陰性，但高劑量治療後掃描顯示雙肺呈瀰漫性強烈攝取。患者隨後達到接近完全的結構緩解（near complete structural resolution），療效自 2022 年持續穩定至 2026 年，Tg 抗體幾乎無法測得。

案例六：85 歲高侵襲性 RET 融合 PTC 轉移

病史：85 歲女性，頸部局部晚期病灶併雙肺轉移，FDG-PET 呈現高度攝取。
處置與預後：直接宣告為 RAI 抗性，基因檢測發現 RET 融合基因（RET fusion），直接加入 selpercatinib（RET 抑制劑）臨床試驗，達到超過 4 年的完全結構緩解（complete structural response），完全免除了 RAI 的不必要暴露。

案例七：50 多歲局部晚期嗜酸性甲狀腺癌（OTC）

病史：50 多歲女性 OTC 患者，巨大的頸部腫塊侵犯氣管，3 個月內肺結節快速進展。若直接手術需行全喉切除術（total laryngectomy）。
處置與預後：基於 OTC 的表現型直接宣告 RAI 抗性，未給予 RAI。給予 lenvatinib 標靶治療 1 至 2 年後腫瘤顯著縮小，順利接受完整切除手術（成功保留喉部），術後繼續給予低劑量 lenvatinib 控制肺部病灶。

案例八：未分化去分化轉化案例

病史：年輕男性 PTC 患者，影像顯示巨大氣管旁腫塊與淋巴結腫大。病理切片除典型 PTC 區域外，包含大片無膠體（colloid）、結構紊亂的去分化高度惡性區域。
處置與預後：術後給予 $200\text{ mCi}$ RAI，治療後掃描僅甲狀腺床左側有微弱殘留攝取，遠端與右側均無攝取。術後 3 至 6 個月內於喉部出現巨大復發，宣告 RAI 抗性，轉由化療取得良好緩解。

現場問答精華

Q1：針對術後超音波發現 $8\text{ mm}$ 的單一淋巴結轉移（已細針抽吸證實為 PTC），若外科醫師因先前已接受過兩次手術而拒絕第三次手術，是否適用 RAI 治療？

Mabel Ryder 醫師：除了極少數例外，RAI 對於局部頸部淋巴結復發幾乎沒有實質療效。許多帶有陽性淋巴結的患者接受 RAI 後，淋巴結依然存在或持續增大。對於此類小尺寸（如 $8\text{ mm}$ ）的單一孤立復發淋巴結，Mayo Clinic 的標準處置是採用超音波引導下乙醇消融（ethanol ablation）。僅需注射數滴無水酒精即可達到局部控制，能成功避免再次手術風險，同時免去給予全身性放射線的負擔。

Q2：放射性碘殘留組織消融（Remnant Ablation）在現今臨床是否還有任何應用角色？

Mabel Ryder 醫師：我個人在臨床實務中完全不做殘留組織消融，甚至極少使用輔助性 RAI。內分泌科醫師習慣依賴清空甲狀腺床後的 Tg 水平進行監測，但目前我們擁有極高解析度的超音波影像與優秀的影像科團隊，若發生頸部淋巴結復發，可隨時透過乙醇消融等微創方式處理，因此無需為了便利 Tg 追蹤而特地對患者進行殘留組織消融。

Q3：若嗜酸性甲狀腺癌（OTC）檢測出 RAS 突變，是否能嘗試使用 MEK 抑制劑進行再分化治療？

Mabel Ryder 醫師：雖然部分 OTC 可能帶有 RAS 突變，但其與 FTC 在生物學上完全不同。Ian Ganly 與 Raj Gopal 等學者的大規模基因組研究證實，驅動 OTC 的根本核心是線粒體基因突變與特定染色體的雜合性丟失（LOH），而非 RAS 通路。在所有的甲狀腺癌再分化臨床試驗中（包括 MSKCC Jim Fagin 與 Alan Ho 的研究），OTC 均被列為排除條件，因為此類腫瘤對碘治療具固有抗性。除非未來有突破性數據，否則目前我不建議對任何 OTC 患者給予 RAI 或再分化治療。

Q4：針對肺轉移的低分化甲狀腺癌（PDTC），且基因檢測帶有 TERT 與 RAS 突變，是否適用再分化治療？

Mabel Ryder 醫師：這取決於病理診斷的嚴格定義：

若為 Turin 提案（Turin proposal）標準的典型 PDTC（實體狀、巢狀或島狀結構，伴有核分裂與壞死），再分化治療通常完全無效。
若病理實質上是 FTC 或 PTC 伴隨局部高核分裂與壞死，且患者的 Tg 水平極高（如 $5,000\text{–}10,000\text{ ng/mL}$ ），這代表腫瘤仍保留了高甲狀腺特徵度，此時嘗試 MEK 抑制劑再分化是合理的。反之，若肺轉移患者的 Tg 僅有 $1\text{–}2\text{ ng/mL}$ ，則不應浪費時間進行繁複且低效益的再分化流程。

Q5：臨床上是否還會使用鋰鹽（Lithium）來增強 RAI 在腫瘤內的滯留時間？

Mabel Ryder 醫師：除了許多年前在擔任 Fellow 時期曾極少數嘗試過之外，目前臨床上已不再使用鋰鹽來增強 RAI 滯留。

Q6：對於無 RAI 攝取能力的年長去分化甲狀腺癌患者，是否仍應嚴格維持 TSH 抑制？

Mabel Ryder 醫師：對於具 M1 轉移且疾病進展中的患者，原則上我仍會維持 TSH 抑制，除非患者有嚴重的心律不整或骨質疏鬆等共病無法耐受。值得注意的是，目前研究顯示許多晚期去分化腫瘤可能已丟失 TSH 受體表達，抑制 TSH 對此類腫瘤是否依然具備抑癌效用仍有待臨床研究證實。

Q7：RAI 治療是否可能誘發腫瘤突變，使其轉化為更具侵襲性的克隆（Clone）？

Mabel Ryder 醫師：臨床上的確觀察到少數患者在接受 RAI 治療後，腫瘤轉化為極具侵襲性甚至未分化癌的現象。這有兩種可能的生物學解釋：

克隆選擇偏誤（Selection bias）：RAI 成功消滅了分化良好、具吸碘能力的腫瘤細胞，反而為原本隱藏的抗藥性高惡性克隆騰出了生長空間與資源，使其加速蔓延。
基因毒性誘變（DNA Damage）：高劑量 RAI 造成的 DNA 損傷直接誘發了新的驅動基因突變。目前尚無法肯定何者為主導因素。

Q8：高劑量再分化 RAI 是否有引發廣泛性肺纖維化（Pulmonary Fibrosis）的風險？目前是否對所有患者實施劑量測定（Dosimetry）？

Mabel Ryder 醫師： Mayo Clinic 目前已對所有擬接受高劑量再分化 RAI 的患者全面實施完整劑量測定，精確控制放射線對骨髓的暴露量，並確保肺部累積吸收劑量不超過 $80\text{ mCi}$ （在 48 小時殘留量標準下），以確保治療安全性。劑量測定對於年長患者尤為關鍵，能精準評估其骨髓所能承受的安全上限。