新興治療時代下先天性腎上腺增生症（CAH）的長期預後與照護策略

會議／場次： ENDO 2026／SY64
短講： SY64-02｜Long Term Outcomes in CAH in the Era of Emerging Therapies
講者： Maria G. Vogiatzi, MD

主講人：Maria G. Vogiatzi, MD（美國費城兒童醫院 Adrenal and Puberty Center 主任、賓州大學佩雷爾曼醫學院兒科教授）

整理稿

先天性腎上腺增生症（CAH）照護之七十年歷史演進與死亡率風險

先天性腎上腺增生症（congenital adrenal hyperplasia, CAH）的臨床照護在過去七十年間經歷了重大轉變。整段發展歷程可劃分為四個主要里程碑：

1950 年代（皮質醇發現時代）：首度發現皮質醇（cortisol）並開始用於臨床治療，使 CAH 患者得以存活，建立了最早的患者追蹤群列（cohort）。
1980–1990 年代（新生兒篩檢普及時代）：新生兒篩檢（newborn screening）廣泛推廣，實現了早期診斷並大幅降低早期死亡率。
1990–2000 年代（成年期長期預後關注時代）：越來越多患者順利跨入成年期，臨床醫師開始意識到長期預後的重要性，照護重點從單純的替代治療（hormone replacement）轉變為終身疾病管理（lifelong disease management）。
2020 年代起（新興治療時代）：由於傳統糖皮質激素（glucocorticoid, GC）治療存在諸多侷限，研發創新藥物的努力終於取得突破，近期已有多款新藥正式進入市場。

Slides 延伸補充：投影片回顧了 1950 年至今的四大發展階段，標題強調臨床照護已從最初的「疾病存活（Survival）」演進至現代的「終身健康管理（Lifelong Health）」。

儘管醫療技術取得長足進步，CAH 患者的死亡風險依然居高不下。近期一項涵蓋多項研究的統合分析（meta-analysis）顯示，CAH 患者的合併風險比（pooled hazard ratio, HR）高達 2.88（95% CI: 1.38–6.01），代表其死亡風險約為一般大眾的 3 倍。目前僅有一項來自瑞典的全國性研究詳細記錄了死因，結果顯示主要死因包含腎上腺功能不全（adrenal insufficiency, AI）引起的腎上腺危機（adrenal crisis, AC）以及心血管與代謝相關併發症。

Slides 延伸補充：該統合分析發表於 2025 年（Dalakas K et al. Eur J Endocrinol），研究間存在高度異質性（ $I^2 = 90.3\%$ ）。納入個個別研究之 HR 分別為 Falhammar 2014（HR 2.80 [95% CI: 1.90–4.30]）、Jenkins-Jones 2018（HR 5.95 [95% CI: 3.35–10.56]）與 Kim 2022（HR 1.60 [95% CI: 1.30–2.02]）。

腎上腺危機（Adrenal Crisis）的發生率與應激劑量管理挑戰

過去回溯性研究估計，CAH 患者發生腎上腺危機的發生率約為每 100 患者年（patient-years）4 至 6 例。最近一項來自德國、同時涵蓋兒童與成人的前瞻性研究（prospective study）提供了一張清晰的年齡分佈圖：

成人 CAH 患者的腎上腺危機發生率高達每 100 患者年 8.4 例。
雖然幼童期確實是腎上腺危機的高風險期，但此類急症會貫穿患者整個生命週期，並在年輕成人與中年族群出現顯著的第二波高峰。

該研究進一步分析成人患者在面對應激狀況時的補充劑量（stress dosing）行為，揭示了極高的臨床風險：講者指出，面對應激狀況時，僅約三分之一的成人患者能夠正確且遵循醫囑進行應激劑量調整，而另外約三分之一的患者則使用了過低的糖皮質激素劑量。

Slides 延伸補充（Tschaidse L et al. Eur J Endocrinol 2024）：投影片圓餅圖之精確佔比數據顯示，僅有 34.8% 的成人患者能正確進行應激補充、29.1% 劑量過低、24.1% 進行不必要的調整、4.8% 劑量過高、1.7% 僅調整礦物皮質激素（mineralocorticoid, MC）、5.0% 由醫師協助調整，另有 0.5% 狀況不明。

這項研究強調，腎上腺危機至今仍是 CAH 管理中最嚴峻的課題，而患者缺乏正確的應激衛教與劑量調整概念是核心原因，凸顯出針對成年 CAH 患者持續進行應激衛教（stress dose education）的迫切需求。

心血管與代謝併發症：從兒童至成年的疾病連續體

除了腎上腺危機，CAH 患者還面臨多個系統的長期健康威脅，包括生長發育（身材矮小）、心血管與代謝健康、生殖健康、神經心理與精神健康、骨骼健康（骨質疏鬆／骨折）以及腎上腺腫瘤（如髓質脂肪瘤 myelolipomas、腎上腺殘餘腫瘤 TART）。其中，講者認為心血管與代謝健康（cardiometabolic health）是影響長期罹病率與死亡率最為關鍵的領域。

成人族群的心血管代謝風險

瑞典一項納入 588 名 典型（classic）與非典型（non-classic）CAH 患者與 58,800 名 對照組的全國性對照研究（Falhammar H et al. JCEM 2015）顯示：

CAH 患者發生整體心血管與代謝疾病的風險顯著增加，整體風險增加近 4 倍。
肥胖（Obesity）的增加最為顯著，同時糖尿病、高脂血症與高血壓的風險亦極高。

Slides 延伸補充（Falhammar H et al. JCEM 2015）：投影片詳細數據顯示，任何心血管與代謝疾病之 OR 為 3.9（95% CI: 3.1–5.0）；肥胖 OR 高達 10.9（95% CI: 7.4–16.2）；糖尿病 OR 3.0（95% CI: 1.6–5.8）；高脂血症 OR 2.8（95% CI: 1.2–6.5）；高血壓 OR 2.6（95% CI: 1.6–4.2）；靜脈血栓栓塞（VTE）OR 3.8（95% CI: 1.6–8.7）；甲狀腺毒症 OR 4.7（95% CI: 2.4–8.9）；甲狀腺功能低下 OR 3.7（95% CI: 2.2–6.3）；阻塞性睡眠呼吸中止症（OSA）OR 2.0（95% CI: 1.0–4.1）。

兒科族群的心血管代謝風險與電子病歷（EMR）演算法開發

為了釐清這些成人代謝併發症是否始於兒科階段，費城兒童醫院（CHOP）與科羅拉多團隊（由 Natalie Nokoff 領導）合作，利用包含美國 9 所大型學術醫療中心的 PEDSnet 臨床研究網路，分析了 547 名 典型 CAH 兒童（Chen LM et al. JCEM 2024）。

研究結果證實，典型 CAH 兒童在童年期即已面臨顯著增加的過重／肥胖、高血壓、血脂異常以及肝功能異常（liver dysfunction）風險。這表明心血管代謝風險是一個從兒科持續延伸至成年期的疾病連續體（continuum），臨床上必須提早實施篩檢、追蹤與早期干預。

Slides 延伸補充：使用電子病歷（EMR）研究稀有疾病的限制在於診斷碼的準確性。講者團隊正與科羅拉多團隊進行一項新計畫（Parker C et al. PES Poster 2026），預備透過廣泛的全病例審查（chart review）開發並驗證能精準辨識典型與非典型 CAH 的 EMR 演算法。

糖皮質激素治療與代謝風險的機轉剖析

CAH 患者之所以出現肥胖與心血管代謝併發症，其背後機轉為多因素共同作用（multifactorial contributors），其中絕大多數與長期糖皮質激素（GC）治療有關：

晝夜節律失調（Circadian disruption）：傳統 GC 劑型無法模擬人體內源性皮質醇的生理晝夜分泌節律，導致患者經歷陣發性高皮質醇血症（intermittent hypercortisolemia），誘發體重增加（Sarafoglou K et al. JCEM 2023）。
超生理劑量（Supraphysiologic doses）：為了壓制過高的腎上腺雄性素，患者常需接受超生理劑量的 GC，這直接導致體重增加與胰島素抗性（insulin resistance）（Arlt W et al. JCEM 2010; Kim MS et al. JCEM 2015）。
長效合成型 GC 劑型：使用合成型 GC（尤其是 dexamethasone）會導致最高的身體質量指數（BMI）（Whittle E et al. JES 2019）。
給藥時間：夜間給予 GC 劑型被證實與胰島素抗性強烈相關（Torky A et al. JCEM 2021）。
環境與基因因素：家族肥胖史（family history of obesity）是重要的環境加成因子（Seraphim CE et al. JES 2019; Torky A et al. JCEM 2021）。遺傳層面上，糖皮質激素受體（GR）多型性以及組織特異性 $11\beta$ -HSD1 酵素對 GC 的局部代謝差異亦扮演關鍵角色（Moreira RPP et al. PLoS One 2012; Othonos N et al. Nat Commun 2023）。
雄性素過高（Androgen excess）與礦物皮質醇過量：過量的雄性素本身即會誘發胰島素抗性（在未治療的非典型 CAH 患者中亦可觀察到）（Saygili F et al. JCEM 2007; Zhang HJ et al. Endocrine 2010）；而 fludrocortisone 或 GC 劑量過高，特別在兒童患者中，極易引發高血壓。

新興治療標的與新藥臨床研發進展

鑑於傳統 GC 治療必然伴隨代謝副作用，過去十年間醫療界投入大量資源開發新一代治療策略，其主要目標是在維持雄性素控制的同時，降低 GC 的暴露總量：

促腎上腺皮質素釋放素受體 1（CRF1R）拮抗劑：如 crinecerfont、tildacerfont。
促腎上腺皮質素（ACTH）單克隆抗體與 MC2R 拮抗劑。
類固醇合成抑制劑：如 nevanimibe、abiraterone。
新型 GC 替代劑型：包含劑量緩釋型 hydrocortisone（modified-release hydrocortisone, MR-HC）、hydrocortisone 顆粒劑型（granules），以及利用皮下幫浦連續輸注 hydrocortisone（continuous SQ hydrocortisone pump）。
基因治療（Gene therapy）：近期一項基因治療試驗未達預期療效，暫未成功。

Slides 延伸補充：投影片列出之臨床新藥研發動態顯示，目前市場上已正式上市或取得核准的劑型包括 Europe 上市的 modified-release hydrocortisone（商品名 Efmody）以及美國核准的 CRF1R 拮抗劑 crinecerfont；其餘多項分子（包含 tildacerfont、MC2R 拮抗劑、ACTH 單株抗體等）仍處於臨床試驗階段。

藥物類別 / 藥名	研究設計與樣本數	主要臨床效益	代謝與骨骼等其他指標影響
Modified-Release Hydrocortisone (Arlt W et al. Eur J Endocrinol 2025)	延伸開放標籤試驗（OLE），91 名成人，中位追蹤 4 年（62 名完成 4 年）	CAH 控制改善，hydrocortisone 每日等效劑量顯著下降（ $15.8 \to 11.6\text{ mg/m}^2/\text{day}$ ）	BMI、身體組成、代謝參數及骨密度（BMD）無顯著變化；生殖功能改善（9% 伴隨妊娠）
Modified-Release Hydrocortisone (Auer MK et al. Eur J Endocrinol)	真實世界觀察性研究，62 名成人，中位追蹤 23.5 個月	CAH 控制改善，hydrocortisone 劑量下降（ $30 \to 25\text{ mg/day}$ ）	BMI 與身體組成無顯著變化；HOMA-IR 顯著下降（ $2.15 \to 1.67$ ），收縮壓改善約 $5\text{ mmHg}$ ，月經順暢度提升
Crinecerfont (兒科試驗) (2026 PES Posters / Neurocrine Data)	雙盲隨機對照試驗後進入延伸開放標籤期，追蹤長達 2 年	雄性素控制良好，允許 GC 減量	全體兒童 BMI SDS 呈現下降趨勢。基線過重/肥胖者中：23% 在第 24 個月恢復正常 BMI（ $<85$ 百分位）；60% 達到 BMI SDS 降低 $>0.2$ （具臨床意義）
Crinecerfont (成人試驗) (Hamidi O et al. ENDO 2026)	雙盲隨機對照試驗後進入延伸開放標籤期，追蹤長達 2 年	雄性素控制良好，允許 GC 減量	基線過重/肥胖者：第 24 個月平均 BMI 下降 $1.1\text{ kg/m}^2$ ，37% 患者體重減輕 $>5\%$ 。基線胰島素抗性者（HOMA-IR $>2.5$ ）：平均 HOMA-IR 下降 $1.7$ ，43% 患者在第 24 個月時恢復正常胰島素敏感度

精神健康與神經認知功能發育

CAH 患者的精神健康負擔近年備受關注，但兒科與成人研究的結果存在部分差異。

兒科與成人精神健康研究之對比

PEDSnet 兒科研究（Sewell R et al. J Pediatr 2021; Harasymiw LA et al. Front Endocrinol 2023）：納入 1,647 名 CAH 兒童。結果發現，與對照組相比，CAH 兒童發生焦慮、憂鬱等行為健康診斷的勝算比（odds ratio）並未增加；然而，CAH 兒童出現發展遲緩（developmental delays）的勝算比顯著升高。
明尼蘇達與丹麥全國登記研究（Lind-Holst M et al. JCEM 2025）：研究對象年齡較大（丹麥 N=448，中位年齡 30 歲；美國醫療資料庫 N=1,626）。兩項研究一致證實，CAH 患者的焦慮、憂鬱、精神疾病發病率、自殺意念（suicidality）以及酒精濫用風險均顯著高於一般對照組。此外，丹麥研究指出典型 CAH 患者罹患輕度智能障礙（mild intellectual disability）的風險增加。

講者分析，PEDSnet 兒科研究與成人研究的差異，主要源於 PEDSnet 納入的年齡層極小。在幼童期，神經發展遲緩易被早期評估發現，但焦慮與憂鬱等心智疾病往往要到青少年或成年期，其症狀才嚴重到能在電子病歷中被正式診斷與記錄。

慢性疾病影響與特定心理表現（以女性 CAH 為例）

為了釐清精神健康負擔究竟是 CAH 疾病特異性問題，還是源於「罹患慢性病」的心理壓力，一項基於 EMR 的跨年齡研究（Khorashad BS et al. JCEM 2025）將典型 CAH 女性與一般女性及第 1 型糖尿病（T1DM）女性進行對比：

與一般女性相比：CAH 女性的整體精神診斷、憂鬱、焦慮及物質濫用風險顯著升高。
與 T1DM 女性相比：CAH 女性的焦慮與憂鬱盛行率反而略低或相當，說明慢性疾病本身的負擔很大程度影響了精神健康社交層面。
CAH 特異性高風險領域：CAH 女性出現排泄障礙（elimination disorders，如遺尿症 enuresis）、性別不安（gender dysphoria）以及神經發展障礙的風險均顯著升高。

Slides 延伸補充（Khorashad BS et al. JCEM 2025）：投影片顯示之盛行率比（prevalence ratio, PR）數值為：排泄障礙 PR 10.8（vs 一般女性）與 15.0（vs T1DM 女性）；性別不安 PR 40.0（vs 一般女性）與 5.04（vs T1DM 女性）；神經發展障礙 PR 2.31（vs 一般女性）與 2.17（vs T1DM 女性）。

神經認知功能與腦部影像學異常

傳統觀點認為，嬰幼兒期的低血糖（hypoglycemia）與失鹽危機（salt-wasting crisis）是造成認知功能受損的主因。然而，糖皮質激素受體（GR）與雄性素受體（AR）自胚胎早期即在腦部廣泛表達，胎兒期的雄性素過高、GC 缺乏，以及出生後高劑量外源性 GC 暴露，皆可能改變腦部發育。

腦部 MRI 研究（Messina V et al. JCEM 2020; Espinosa Reyes TM et al. Endocrine 2024; Herting MM et al. JCEM 2020; Cotter DL et al. JCEM 2021）證實 CAH 患者存在結構改變：

顱內總體積（intracranial volume, ICV）較對照組小。
顳葉（temporal lobe）體積較小，特別是海馬迴（hippocampus）與杏仁核（amygdala）受累最重。
廣泛的白質微結構異常（widespread white matter microstructural abnormalities），且異常程度與累積的高劑量 GC 暴露相關。

為了精準評估認知功能，講者與洛杉磯兒童醫院（CHLA）的 Mimi Kim 合作，對 100 多名 於新生兒篩檢時代出生、年齡介於 3 至 20 歲的典型 CAH 兒童進行標準化神經心理測驗（Yamashita NL et al. ENDO 2025）：

測驗結果：CAH 兒童在抑制控制（inhibitory control, Flanker test）、工作記憶（working memory, List Sort test）與訊息處理速度（processing speed, Pattern Comparison test）等領域的分數顯著低於正常對照組（平均分數均在正常值的低檔）。
與年齡的相關性：抑制控制、認知靈活性（cognitive flexibility, DCCS test）與語意記憶（semantic memory）隨年齡增長呈現顯著負相關（年齡越大，表現相對越差）。

Slides 延伸補充（Yamashita NL et al. ENDO 2025）：投影片顯示之具體測驗數據為：Flanker 測驗平均分 94.4 ± 17（p = 0.006）、List Sort 測驗平均分 94.8 ± 12（p = 0.01）、Pattern Comparison 測驗平均分 94 ± 21（p = 0.04）；與年齡之負相關係數分別為抑制控制 $r = -0.35, p < 0.001$ 、認知靈活性 $r = -0.31, p = 0.002$ 、語意記憶 $r = -0.23, p = 0.02$ 。

講者推測，認知表現隨年齡遞減可能反映了長期外源性糖皮質激素累積毒性（cumulative GC exposure）的結果。雖然這些認知缺陷屬於輕度而非嚴重殘疾，但仍提示臨床應考慮提早對 CAH 兒童進行神經認知篩檢與早期干預。

骨骼健康與骨折風險

CAH 患者的骨質健康長期受雙向力量拉鋸：長期過量的糖皮質激素（GC）會促進骨吸收並抑制骨形成；而適度過量的雄性素（androgens）則對骨骼具有保護作用。

骨密度（BMD）與骨折數據

一項匯整多項研究的統合分析（Rangaswamaiah S et al. Frontiers 2020）顯示，CAH 患者的腰椎骨密度存在輕度缺損，且此研究 cohort 的中位年齡僅約 31 歲。

Slides 延伸補充（Rangaswamaiah S et al. Frontiers 2020）：腰椎 BMD 絕對值平均差異為 $-0.05\text{ g/cm}^2$ （95% CI: $-0.07$ to $-0.03$ ）；腰椎 BMD T-score 平均差異為 $-0.86$ （95% CI: $-1.16$ to $-0.56$ ）。

瑞典一項納入 714 名 CAH 患者（平均年齡 $29.8 \pm 18.4$ 歲）的全國性研究（Falhammar H et al. JCEM 2022）顯示：CAH 患者發生所有類型骨折以及骨質疏鬆性骨折（osteoporotic fractures）的風險均顯著升高。

Slides 延伸補充（Falhammar H et al. JCEM 2022）：全類型骨折 OR 為 1.6（95% CI: 1.35–1.91）；骨質疏鬆性骨折 OR 為 1.34（95% CI: 1.05–1.72）。

由於人類的骨質量與骨折風險會隨老化顯著惡化，現有數據在平均年齡僅 30 歲的族群中即已觀察到骨折風險上升，預計當 CAH 患者步入 50 至 60 歲時，骨骼健康的負面衝擊將更為顯著。

Crinecerfont 對骨密度的 24 個月臨床數據

在成年 CAH 患者接受 crinecerfont 治療長達 24 個月的追蹤研究中（Vogiatzi et al. ENDO & ICE 2026）：

腰椎與股骨總骨密度（Total Femur BMD）的 Z-score 變化呈現平穩或略微上升的趨勢。
在次族群分析中，年齡 $>35$ 歲的患者以及女性患者呈現出較為明顯的骨密度正面改善趨勢。

Slides 延伸補充（Vogiatzi et al. ENDO & ICE 2026）：投影片顯示腰椎 Z-score 平均改變量於第 24 個月為 $+0.152$ 、股骨總骨密度 Z-score 為 $+0.049$ ； $>35$ 歲族群第 24 個月腰椎 Z-score 改變量為 $+0.252$ （ $\le 35$ 歲族群為 $+0.067$ ）；女性族群改變量為 $+0.189$ （男性族群為 $+0.108$ ）。

講者強調，由於目前延伸試驗缺乏對照組，且醫界對於 CAH 自然病程中的 BMD 長期變化尚缺乏完善數據，目前很難確定 2 年內的骨密度平穩是否代表明確的療效改善。未來需要長達數年的長期追蹤，才能釐清新藥是否能有效預防骨質疏鬆。

總結與未來展望

長期併發症核心：典型 CAH 患者的長期罹病負擔主要集中於心血管與代謝健康；同時，精神健康負擔與輕度神經認知功能受損亦相當普遍。隨著患者老化，骨骼健康將成為日益嚴峻的課題。
標準化篩檢與早期干預：未來臨床照護亟需建立標準化的篩檢機制，以便在疾病早期發現併發症並即時處置。
新興治療的潛力與局限：CRF1R 拮抗劑與新型 GC 劑型等新藥展現了降低 GC 劑量、改善雄性素控制並減輕部分代謝併發症的曙光。然而，我們仍需要長期的追蹤研究，以證實這些新藥是否能真正「預防」心血管與代謝併發症的發生。

現場問答

Q1：關於 Crinecerfont 的研發歷史背景與目前的 GC 減量程度，有哪些臨床反思？

Gordon Cutler 醫師（現場專家座談提問）：非常感謝 Maria 帶來的精彩總結。這讓我想起您的導師 Maria New 醫師，她若在場必定會非常享受這場演講。

關於 CRF1 拮抗劑，自 1981 年發現 CRH 以來，各大藥廠曾為了抑鬱症（depression）開發了數百個 CRF1 受體拮抗劑分子，但直到 2010 年代（超過 30 年後）才終於將其成功轉向 CAH 的治療。我想未來可能很難再找到比 crinecerfont 更優秀的 CRF1 拮抗劑了。

然而，儘管目前的數據非常令人鼓舞，我們仍需理性看待其療效極限。在 crinecerfont 的延伸開放標籤試驗中，患者最終的平均糖皮質激素劑量約為 $10.6\text{ mg/m}^2/\text{day}$ （hydrocortisone 等效劑量）。正常人體每日皮質醇生成率的第 90 百分位數約為 $10.6\text{ mg/m}^2/\text{day}$ ，而中位數僅為 $7\text{ mg/m}^2/\text{day}$ 。這代表即使用了新藥，許多患者接受的 GC 劑量依然高於生理所需，我們仍在使用超生理劑量治療患者。因此，我對於未來即將問世的 ACTH 拮抗劑或 MC2R 拮抗劑充滿期待，醫療界在完全生理性替代的道路上仍有一段路要走。

Maria G. Vogiatzi 醫師：非常感謝 Gordon 的寶貴建言。我完全認同您的觀點，我們確實需要更多長期的臨床研究。現階段的結果是一個突破性的開端，我也非常期待未來更多全新機轉藥物的問世。

Q2：胎兒期使用 Dexamethasone 治療是否能改善患病兒童的神經認知與智力發展？

Naiki 醫師（來自日本東京）：感謝您的精彩演講。關於 CAH 患者的神經發育遲緩，您提到胎兒期低皮質醇與高睪固酮環境可能對腦部發育造成影響。那麼，過去由 Maria New 醫師推廣的「母體使用 dexamethasone 進行胎兒治療（maternal dexamethasone treatment）」方案，對於被證實罹患 CAH 的胎兒而言，是否能改善其未來的神經心理與腦部發育預後？

Maria G. Vogiatzi 醫師：關於產前使用 dexamethasone 對於神經認知預後影響的研究，國際上主要有兩個核心研究團隊發表過數據：一組是美洲的 Maria New 醫師團隊，另一組是歐洲的研究團隊。

根據我的記憶，Maria New 醫師團隊追蹤受治療的 CAH 兒童，並未發現顯著的神經認知功能受損。然而，歐洲團隊的研究卻報告了接受產前 dexamethasone 治療者出現神經認知改變的現象；更令人擔憂的是，歐洲團隊發現，在篩檢過程中同樣暴露於 dexamethasone 但最終證實未患病（unaffected）的健康兒童中，也觀察到了神經發育上的不良改變。

因此，回到您的問題——產前給予 dexamethasone 是否成功預防了 CAH 患兒未來的神經認知缺陷？我個人的印象與現有文獻證據傾向於「沒有（No）」。