兒童甲狀腺癌的臨床表現與病理特徵（Clinical Presentation and Pathologic Features of Pediatric Thyroid Cancer）

會議／場次： ENDO 2026／SY69
短講： SY69-01｜Clinical Presentation and Pathologic Features of Pediatric Thyroid Cancer
講者： Simone de Leo, M.D.

整理稿

簡介與兒童甲狀腺癌的定義及流行病學轉變

本場演講由密西根大學（University of Michigan）Debbie Chen 醫師主持，邀請義大利米蘭聖保羅醫院（San Paolo Hospital）小兒與成人甲狀腺癌專家 Simone De Leo 醫師，針對兒童分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma, DTC）的臨床表現、病理特徵、治療反應與預後進行深度剖析。

在 2015 年，美國甲狀腺協會（American Thyroid Association, ATA）發布了專為兒童甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌指引，將「兒童族群」明確定義為年齡在 18 歲（含）以下的患者。講者強調，這一定義對於臨床實務與研究至關重要，能確保不同研究世代（cohorts）之間具備同質性與可比性。雖然部分醫療中心在實際過渡至成人照護時可能延伸至 21 歲，但研究規範上仍以 18 歲為劃分界線。

Slides 延伸補充：ATA 2015 兒童指引 Recommendation 1 提及，統一建立 18 歲的年齡上限能更明確評估發育對腫瘤行為的影響；各中心可於 18 至 21 歲之間彈性進行成人照護轉銜，而在轉銜完成前均可依此指引管理（Recommendation rating: C）。

甲狀腺癌在兒童族群中屬於罕見疾病：

小於 10 歲兒童：發生率約為每 100 萬人中 1 例。
10 至 18 歲青少年：發生率上升至約每 7.5 萬人中 1 例。

然而，兒童 DTC 的發病率正呈現上升趨勢。此成長尤以微小腫瘤（小於 1 cm）及乳突狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）最為顯著。講者指出，超音波（ultrasonography）廣泛應用所帶來的檢出率提升是主因之一，但無法排除其他環境或生物學因素的影響。

Slides 延伸補充：根據 Bernier et al. (2019) 與 Spinelli et al. (2022) 的研究數據，兒童 DTC 的年發生率成長率達到 4.4%，自 1998 年的每 100 萬人 4.8 例增加至 2013 年的每 100 萬人 8.8 例。小於 1 cm 的腫瘤增加幅度遠高於大於 2 cm 的腫瘤。

早在 2000 年代初期，學者即注意到兒童甲狀腺癌與成人截然不同。2004 年發表的一項研究（Chow et al.）指出兒童患者有較高的淋巴結轉移與肺轉移風險，但該研究僅納入 60 例患者且將兒童年齡定義為 21 歲以下，無法完全反映當代定義。

為釐清兒童甲狀腺癌隨時間演變的趨勢，波蘭團隊（Kropinska et al., 2024）分析了自 1970 年至 2015 年收治的 475 例連續性兒童 DTC 患者：

人口學與局部侵犯：性別比例、診斷年齡及外甲狀腺侵犯（extrathyroidal extension, ETE）比例隨時間保持穩定。
組織型態轉變：濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）的比例大幅下降了近十倍，從 1990 年代初期（1991–1995）的 22.2% 驟降至近年（2011–2015）的 2.0%。
腫瘤大小：微小腫瘤（小於 1 cm 或 1–2 cm）顯著增加。
多發性與遠端轉移：多發性（multifocality）整體呈現下降，小於 1 cm 的腫瘤降幅最明顯；遠端轉移比例則從 1990 年代初期的 18.1% 下降至近年的 9.0%。

講者推理指出，這種初診嚴重度下降的現象，反映了更多低侵襲性腫瘤在早期即被診斷出來。此外，FTC 比例的巨幅下降，與波蘭於 2000 年前後實施的全民食鹽加碘政策密切相關，因為碘缺乏（iodine deficiency）環境已知會增加 FTC 的發生率。

Slides 延伸補充：波蘭 475 例兒童 DTC 研究中，1970–1990 年代（n=50）小於 1 cm 腫瘤的多發性高達 100%（4/4），至 2011–2015 年（n=101）降至 13.5%（5/37，p < 0.001）；中央區淋巴結轉移 N1a 從 8.0% 增加至 30.7%（p < 0.001），主要與手術及病理檢查精細度提升有關。

當代義大利與北美大型同儕世代研究比較

由於早期文獻樣本數多小於 100 例且年代久遠，講者強調必須透過符合當代指引定義（≤18 歲）、樣本數大且收案年代近期的大型世代研究，才能真實描繪當前的臨床與病理全貌。演講重點聚焦於兩項最新發表的大型當代研究：

義大利多中心回溯性世代研究（De Leo et al., 2025, Thyroid）：納入 2000 年後診斷的 538 例患者。
北美兒童與青少年甲狀腺聯盟研究（Child and Adolescent Thyroid Consortium, CATC; Wasserman et al., 2026, JCEM）：成立於 2019 年的美加多中心合作計畫，納入 715 例患者。

Slides 延伸補充：義大利世代篩選流程為 610 例潛在患者中剔除髓質癌 17 例、年齡 >18 歲 22 例、2000 年前診斷 16 例及缺失追蹤資訊 17 例，最終納入 538 例。CATC 世代排除資訊不全 7 例、篩狀-桑椹狀癌 4 例、嗜酸性細胞癌 2 例、低分化甲狀腺癌（PDTC）2 例及分化型未分化 1 例，最終納入 715 例。

兩大當代世代研究展現出高度一致的臨床與病理特徵：

特徵項目	義大利世代（n = 538）	北美 CATC 世代（n = 715）	成人甲狀腺癌文獻參考對照
女性比例	74.5%	78.3%	~80%
診斷年齡中位數	15.2 歲	15.0 歲	45–50 歲
體外放射治療（EBRT）暴露史	4.5%	5.5%	極低
乳突狀癌（PTC）比例	93.5%	94.1%	80–90%
侵襲性 PTC 亞型比例	19.6%	10.3%	10–15%
T3 或 T4 期腫瘤	~25% (T4: 5.0%)	~25% (T4: 4.2%)	T4 僅 2–3%
腫瘤大小中位數	18 mm	18 mm	12 mm
淋巴結轉移（N1）	52.3%	62.5%	20–30%
側頸區淋巴結轉移（N1b）	26.8%	39.2%	8–15%
遠端轉移（M1，主要是肺）	15.7%	15.7%	2–4%
巨觀外甲狀腺侵犯（Gross ETE）	17.1%	11.1%	3–5%
血管侵犯（Angioinvasion）	40.8%	—	10–15%
多發性（Multifocality）	42.1%	—	~40%

Slides 延伸補充：義大利世代的細部病理顯示：CPTC 佔 53.9%、濾泡亞型（FVPTC）佔 18.4%、彌漫硬化型（sclerosing）佔 17.4%、其他侵襲性亞型（包含實體型 solid、柱狀細胞型 columnar、高細胞型 tall cell、鞋釘型 hobnail）佔 10.3%。細針抽吸細胞學（FNA）診斷中，惡性占 46.2%、疑似惡性 18.6%、未定型（indeterminate）27.4%、良性 7.9%。

講者特別強調，兒童 DTC 絕非「成人腫瘤的縮小版」。其臨床表現更具強烈侵襲性：初診時腫瘤較大、侵襲性 PTC 亞型比例更高、外甲狀腺侵犯與血管侵犯更常見，且高達半數以上伴隨淋巴結轉移（側頸區 N1b 達 30–40%），遠端轉移率更是成人的近 4 至 5 倍（15.7% vs 2–4%）。對於多發性，講者存有疑慮，因為約 40% 的發生率與成人相去不遠，且隨著診斷早期化可能呈下降趨勢。

治療反應與疾病持續性預測因子

儘管兒童 DTC 初診時表現極具侵襲性，但患者對治療的總體反應良好：

義大利世代（中位追蹤 7 年）：
- 無疾病證據（no evidence of disease, NED）：77.0%（n = 414）。
- 疾病持續（persistent disease）：23.0%（n = 124），包含生化性不完全反應（biochemical incomplete response, BIR） 12.6%（n = 68）與結構性不完全反應（structural incomplete response, SIR） 10.4%（n = 56）。
北美 CATC 世代（中位追蹤 5.7 年）：
- NED：66.5%（n = 410）。
- 不完全反應：33.5%（n = 207），包含 BIR 12.0%（n = 74）與 SIR 21.6%（n = 133）。
法國 Gustave Roussy 世代（Sapuppo et al., 2021, n = 260，中位追蹤 8.2 年）：
- 卓越反應（Excellent response）：74.3%（n = 193）。
- 生化持續：6.5%（n = 17）。
- 結構持續（SIR）：19.2%（n = 50）。

對於義大利與北美世代在結構性持續疾病（SIR：10.4% vs 21.6%）上的差異，講者指出兩者追蹤時間相當，治療策略的積極程度可能是潛在影響因素：

手術範疇：義大利世代僅有 1.5%（n = 8）接受單側甲狀腺切除術（lobectomy），98.5% 接受全甲狀腺切除術（total thyroidectomy）；而北美 CATC 世代約有 8%（指引發布前 12.7%、指引發布後 4.6%）進行單側切除。
放射性碘治療（radioactive iodine therapy, RAIT）：義大利世代有 92.5%（n = 493/533）接受 RAIT（中位劑量 50 mCi [IQR 30–100 mCi]）；而 CATC 世代的 RAIT 接受率為 68.6%（指引發布前 76.6%、指引發布後 61.9%）。

義大利的治療手段顯然更為積極，這可能降低了結構性復發/持續的檢出率，惟觀察性研究無法確立因果關係。

Slides 延伸補充：義大利世代多變數迴歸分析顯示，疾病持續（BIR + SIR）與結構性持續（SIR）的獨立預測因子如下：

預測因子項目	評估疾病終點	勝算比（Odds Ratio, OR）	95% 信心區間	p 值
巨觀外甲狀腺侵犯（Gross ETE）	疾病持續（BIR + SIR vs NED）	2.81	1.49 – 5.32	0.0015
RAIT 後全身掃描（WBS）顯示淋巴結攝取	疾病持續（BIR + SIR vs NED）	3.31	1.77 – 6.19	0.0002
T4 期腫瘤	結構性持續（SIR vs BIR + NED）	4.30	1.38 – 13.44	0.0120
RAIT 後全身掃描（WBS）顯示淋巴結攝取	結構性持續（SIR vs BIR + NED）	3.39	1.50 – 7.67	0.0030

講者特別補充，多發性、組織型態（histotype）與特定病理亞型在義大利研究中均未展現獨立預估疾病持續的統計顯著性。

另一方面，CATC 研究針對外甲狀腺侵犯（ETE）呈現了關鍵發現：即便僅有微觀外甲狀腺侵犯（Minimal ETE），亦與淋巴結轉移、遠端轉移及 SIR 顯著相關。CATC 數據顯示：

包膜內腫瘤（Intrathyroidal）：SIR 僅 5.8%（N1b 佔 21.9%、M1 佔 5.2%）。
微觀 ETE（Minimal ETE）：SIR 上升至 36.9%（N1b 佔 62.9%、M1 佔 23.7%）。
巨觀 ETE（Gross ETE）：SIR 高達 56.9%（N1b 佔 92.0%、M1 佔 52.0%）。

講者強調，這與成人 DTC 中「Minimal ETE 預後影響極小」的認知有顯著不同，顯示兒童患者對 Minimal ETE 需給予更高程度的警覺。

預後存活率與風險分層系統

儘管初診時病情嚴重且疾病持續率不低，兒童 DTC 患者的長期存活率極佳（overall survival is excellent）：

梅奧診所（Mayo Clinic; Hay et al., 2010）追蹤了 1940 至 2008 年間收治的 215 例兒童及青少年 PTC 患者，中位追蹤時間長達 28.7 年：

術後前 20 年內：甲狀腺癌疾病特異性死亡率（disease-specific mortality）為 0%（即使在初診即有遠端轉移的 12 例患者中，前 20 年亦無人死於 PTC）。
術後 25 年以上：僅記錄到 2 例 PTC 相關死亡。
當代世代：義大利世代（538 例）追蹤期間死亡率為 0；CATC 世代（715 例）僅有 1 例死亡，且確定與甲狀腺癌無關。

Slides 延伸補充：由於死亡率極低，傳統美國癌症聯合委員會（AJCC）分期系統在兒童患者中的臨床實用性受限。因兒童患者年齡均小於 55 歲，AJCC 分期不存在 III 期或 IV 期：無遠端轉移者一律為 I 期（Stage I），有遠端轉移者一律為 II 期（Stage II）。AJCC 分期主要預測「存活率」而非「疾病持續或復發」。

為了符合臨床照護需求，ATA 提出了專為小兒設計的風險分層系統（ATA Pediatric Risk Stratification），旨在預估持續或復發疾病的風險：

低風險（Low Risk）：腫瘤巨觀上侷限於甲狀腺內，淋巴結為 N0 或 Nx，或僅有偶發性微觀中央區淋巴結轉移（incidental N1a，僅少數微觀轉移）。
中風險（Intermediate Risk）：廣泛中央區淋巴結轉移（extensive N1a）或微觀側頸區淋巴結轉移（minimal N1b）。
高風險（High Risk）：區域廣泛性側頸區淋巴結轉移（extensive N1b）或局部侵犯性腫瘤（T4 腫瘤），無論是否伴隨遠端轉移。

講者認為，此分層系統更能提供小兒內分泌醫師實用的臨床指引。

青春期前（Prepubertal）患者的特徵與年齡相關預後

演講最後，De Leo 醫師強調青春期前兒童（Prepubertal patients，通常以 ≤10 歲定義）具備高度特殊的臨床與生物學行為：

義大利世代比較了 55 例 ≤10 歲兒童與 483 例 >10 歲青少年：

性別比例失衡消失：>10 歲組女性占 76.6%，而 ≤10 歲組女性僅占 56.4%（p = 0.001），失去女性優勢。
初診表現極具侵襲性：
- 侵襲性 PTC 亞型比例高達 35.3%（vs >10 歲組 15.2%，p = 0.003）。
- 巨觀外甲狀腺侵犯（Gross ETE）達 37.0%（vs 14.8%，p = 0.0003）。
- T3b/T4 期腫瘤佔 43.4%（T3b 22.6%、T4a/b 20.8%，vs >10 歲組 13.0%，p < 0.0001）。
- 側頸區淋巴結轉移（N1b）達 46.3%（vs 24.6%，p = 0.003）。
- 遠端轉移（M1）達 32.1%（vs 12.1%，p = 0.0003）。

北美 CATC 研究將年齡細分為小於 10 歲（n = 43）、10 至 13.9 歲（n = 168）及 14 至 18.9 歲（n = 406），獲得了幾乎一致的結論：

女性比例：小於 10 歲組僅 58%，而年長組為 80%。
病理亞型：小於 10 歲組中彌漫硬化型 PTC（DSPTC）高達 25.0%（vs 年長組 8.4%）。
侵犯與轉移：小於 10 歲組巨觀 ETE 達 33.3%（vs 9.4%）、N1b 達 76.9%（vs 36.2%），而遠端轉移（M1）竟高達 46.2%（vs 年長組 13.3%）—意味著每兩位小於 10 歲的患兒中，就有近一位初診時即帶有遠端轉移。

Slides 延伸補充：CATC 世代中，不同年齡層的結構性不完全反應（SIR）呈現顯著隨年齡增加而遞減的梯度趨勢：小於 10 歲組 SIR 高達 51.2%（22/43）、10 至 13.9 歲組降至 28.0%（47/168），而 14 至 18.9 歲組僅為 15.8%（64/406）。

義大利世代中，≤10 歲組的 SIR 為 16.4%（vs >10 歲組 9.7%）。中國一項納入 68 例患者的研究（Liu et al., 2021, Eur Thyroid J）顯示，在 58 例復發患者中，≤10 歲兒童占了 44.8%（26/58），顯著高於未復發組的 20.0%（2/10，p = 0.040），證實幼齡與極高疾病復發風險密切相關。

數據明確證實，青春期前兒童 DTC 具備更強烈的臨床侵襲性與更高的疾病持續風險，臨床上需給予更嚴密的追蹤與評估。

總結與核心訊息（Take-Home Messages）

發生率與趨勢：兒童甲狀腺癌雖屬罕見，但診斷發生率持續上升，且以微小乳突癌為主。
臨床與病理獨特性：兒童 DTC 表現比成人更具侵襲性，呈現較大的腫瘤體積、較高比例的侵襲性 PTC 亞型、更頻繁的外甲狀腺侵犯，以及更高的淋巴結與遠端轉移率。
青春期前族群特異性：小於 10 歲患者失去了女性優勢，DSPTC 亞型、巨觀侵犯與遠端轉移（高達 32–46%）比例極高，治療後結構性疾病持續率亦最高（高達 51%）。
長期存活率：儘管初診嚴重且持續率高，兒童 DTC 患者的 20 年疾病特異性存活率接近 100%，整體預後極佳。
世代比較價值：跨國當代世代（如義大利與北美 CATC）的對比分析，有助於評估不同治療積極度對預後的真實影響，為未來治療策略的優化提供重要依據。