兒童乳頭狀甲狀腺癌治療的演變（The Evolving Treatment of Pediatric Papillary Thyroid Carcinoma）

會議／場次： ENDO 2026／SY69
短講： SY69-03｜The Evolving Treatment of Pediatric Papillary Thyroid Carcinoma
講者： Steven G. Waguespack, M.D.

整理稿

前言與歷史治療模式（約 2000 年）

Debbie Chen 主持人介紹： 下一位演講者是 Steven G. Waguespack 醫師，他是美國德州大學 MD 安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）內分泌腫瘤與激素疾病系的教授。他的研究興趣包含甲狀腺癌與遺傳性內分泌腫瘤症候群，同時也是美國甲狀腺協會（American Thyroid Association, ATA）兒童甲狀腺癌指引的共同主席。今天他的演講題目是《兒童乳頭狀甲狀腺癌治療的演變》（The Evolving Treatment of Pediatric Papillary Thyroid Carcinoma）。

Steven G. Waguespack 醫師講述： 非常感謝 Debbie 的介紹，也感謝大會組織者重視兒童甲狀腺癌（pediatric thyroid cancer）的存在與討論需求。回顧 2000 年時兒童乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）的臨床處置，當時主要依賴從成人經驗外推（adult-extrapolated）的激進策略。講者在準備此演講時，向 OpenEvidence 平台提問「2000 年時如何治療兒童乳頭狀甲狀腺癌」，得到的答案精準反映了當時的臨床現實：以甲狀腺全切除術（total thyroidectomy, TT）為核心，配合對顯著臨床病灶的淋巴結清掃（lymph node dissection），隨後實施放射性碘（radioactive iodine, RAI / 131I）清除治療，並給予長期促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone, TSH）抑制治療。當時完全沒有針對兒童的專屬臨床指引。

在 2000 年，無論兒童患者的腫瘤是 5 毫米還是 5 公分，一律接受甲狀腺全切除術或近全切除術（near-total thyroidectomy），且無一例外都會接受放射性碘治療。術後持續進行監測，若仍有疾病證據，則每 6 至 12 個月重複給予放射性碘治療，直到甲狀腺球蛋白（thyroglobulin, TG）無法測出為止。

當時的治療邏輯高度建立在以下幾點傳統教條（dogma）上：

手術範疇：認為每一位患者都必須接受甲狀腺全切除術，才能優化長期預後，並為放射性碘治療創造條件。
放射性碘的作用：當時教條認為放射性碘可以「清掃」外科醫師未能切除乾淨的殘餘病灶，這對兒童特別適用，因為兒童腫瘤通常具有更高的放射性碘攝取親和力（avidity）。此外，給予放射性碘才能消除正常甲狀腺組織，進而運用血清 TG 進行追蹤。
定期掃描與治療：認為每年定期進行放射性碘全身掃描（whole-body scan, WBS）並監測刺激性 TG（stimulated TG）至關重要，且必須對有疾病殘留的患者持續給予追加治療。

在 2000 年，治療的核心目標是不惜一切代價達到治癒（cure no matter the cost）。這源於社會與醫界對兒童罹患癌症的焦慮，假設被診斷出癌症（例如融合基因驅動的晚期腫瘤）的兒童若不接受最激進的治療，就會走向早期死亡。

生存率、臨床指引與 CATC 實務演變

儘管過去採用激進治療，但現代長期追蹤數據顯示，兒童乳頭狀甲狀腺癌具有極佳的疾病特異性生存率（disease-specific survival, DSS）。

講者引用了兩項代表性研究：

SEER 資料庫研究（Golpanian et al., Pediat Surg Int 2016）：分析美國大型癌症登記資料指出，兒童乳頭狀甲狀腺癌患者的 30 年疾病特異性生存率高達 99%，且此極佳生存率與初始採取的手術術式或腫瘤大小無關。
MD 安德森癌症中心單一機構研究（Nies et al., JCEM 2021）：針對 148 例患者（其中 144 例為 PTC）且全數伴隨肺部遠端轉移（stage 2 disease）的兒童進行長期追蹤。中位疾病特異性生存期長達 52.8 年，30 年 DSS 為 93%。即使在遠端轉移的固態腫瘤中，這也是極為罕見的生存表現。追蹤至 30 年時，約有 7% 的患者死於兒童乳頭狀甲狀腺癌（需注意 MD 安德森作為三級轉診中心，樣本存在一定程度的轉診偏誤，代表最嚴重的病況）。

演講中特別強調，這種優異的生存率是在許多兒童患者長期帶有持續性結構性病灶（persistent structural disease）的情況下取得的。兒童的殘留病灶通常極為惰性（indolent），可以安全地進行主動監測（active surveillance），而不必頻繁介入——這與 65 歲帶有相同病灶範圍的成人患者臨床病程截然不同。

過去兒童乳頭狀甲狀腺癌的臨床處置長期缺乏高實證等級（high-level evidence）的隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCTs）（實證金字塔頂端缺乏 RCTs），多依賴專家意見與成人數據外推。自 2015 年 ATA 發表首份兒童甲狀腺癌專屬指引以來，國際間陸續建立了多項指引（包含 2022 年歐洲甲狀腺協會 ETA 指引、2024 年波蘭指引更新版、英國 AACE/AHNS-ES 等國際共識），為臨床提供了實證決策框架。

根據兒童與青少年甲狀腺財團（Child & Adolescent Thyroid Consortium, CATC）公布的真實世界數據（Wasserman et al., JCEM 2026），在 2015 年指引首次提出「不必對所有兒童常規給予放射性碘」後，臨床實務出現了顯著轉變：

甲狀腺全切除術（Total Thyroidectomy）：從指引發表前的 58.1% 下降至 46.7%。
兩階段甲狀腺切除術（Two-Stage Thyroidectomy）：從 11.6% 增加至 19.6%。
甲狀腺單葉切除術（Lobectomy）：從 30.3% 增加至 33.6%。
常規接受放射性碘治療（RAIT）的比例：從 53.8% 大幅下降至 22.9%。

手術切除範圍與甲狀腺單葉切除術

為評估低風險兒童患者採用較保守手術（甲狀腺單葉切除術）的可行性，講者分析了現有的文獻證據：

1. 全生存率（OS）與疾病特異性生存率（DSS）

根據美國國家癌症資料庫（NCDB）與 SEER 資料庫的統合分析（Memeh et al., J Am Coll Surg 2021），在腫瘤小於 4 公分的低風險兒童乳頭狀甲狀腺癌患者中，接受甲狀腺全切除術或單葉切除術，其 OS 與 DSS 均無統計學顯著差異。這說明初始手術範疇並不會改變患者死於甲狀腺癌的風險。

2. 無疾病生存率（DFS）與局部復發

日本單一中心研究（Sugino et al., Thyroid 2020）：在日本，由於常規不給予放射性碘，低風險兒童患者大多接受單葉切除術（僅 12% 接受全切除術）。其 10 年無疾病生存率（disease-free survival, DFS）達 92%–96%。
MD 安德森癌症中心未給予 RAI 隊列（Castellanos et al., JCEM 2025）：追蹤 20 例 19 歲以下接受單葉切除術 ± 中央區淋巴結清掃（central neck dissection, CND）的患者（中位腫瘤大小 16 mm；80% 為 ATA 低風險，20% 為中風險；中位追蹤 3 年）。
- 80%（16/20）在未接受其他治療下達成卓越反應（excellent response, ER）。
- 10%（2/20）為不確定反應（indeterminate response, IR）。
- 1 例因結構性復發接受殘餘葉切除（completion thyroidectomy）後達到 ER（無 RAI）。
- 1 例雖接受殘餘葉切除與 RAI，仍維持穩定結構性病灶（stable disease）。
- 最新未發表更新數據：在追蹤延長後，有 2 例分別於達到緩解後第 3 年與第 9 年出現側頸區淋巴結（lateral neck）復發。其中 1 例僅接受側頸區淋巴結清掃術、保留了對側甲狀腺葉，因其為 BRAF 突變型，評估放射性碘獲益極低，術後 2 年持續維持無疾病證據（no evidence of disease, NED）；另 1 例目前正等待側頸區手術。

3. 兒童單葉切除術的 Meta 分析與風險權衡

最新發表的兒童（< 21 歲）Meta 分析（Gkalonaki et al., J Pediatr Surg 2025 Dec；納入 22 項觀察性研究，共 11,684 例患者）顯示：

單葉切除術組的復發率（RR 1.80, 95% CI 1.22–2.67）與再手術需求（RR 3.99, 95% CI 2.01–7.92）高於全切除術組。
但單葉切除術組的永久性副甲狀腺功能低下症（permanent hypoparathyroidism）風險顯著降低（RR 0.23, 95% CI 0.11–0.49），且接受術後 RAI 的比例也顯著下降（RR 0.42, 95% CI 0.20–0.87）。
研究局限性：該 Meta 分析包含許多早期研究，當時的高解析度超音波與側頸區評估技術不如現代精準（早期常依賴放射性碘清掃側頸病灶）。

4. 兒童單葉切除術的最佳候選條件

綜合 Sugino et al. 與 Sudoko et al.（JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2021）的文獻，適合進行甲狀腺單葉切除術（± 單側 CND）的兒童患者條件包括：

超音波評估為單側病灶（unilateral disease）。
臨床 N0（clinical N0）：超音波無可疑淋巴結。
無肉眼可見的甲狀腺外侵犯（no gross extrathyroidal extension, gross ETE）。
腫瘤大小：T1a（≤ 1 cm）證據最充分。講者指出，對於 4 公分但臨床 N0 的兒童，單葉切除術仍可考慮；但較大的腫瘤因存在時間較長，初次就診時伴隨臨床 N1 的機率較高。

評估項目	甲狀腺全切除術（Total Thyroidectomy）	甲狀腺單葉切除術（Thyroid Lobectomy）
二次手術需求	初次切除完整，但若遺漏淋巴結仍可能需再手術	復發率較高，部分患者未來需接受追加手術
副甲狀腺功能低下	永久性副甲狀腺失調風險高（兒童管理極為困難）	無永久性副甲狀腺低下風險（即使加做同側 CND）
放射性碘與 TG 監測	可進行完整放射性碘評估與治療；便於血清 TG/TgAb 監測	無法輕易給予 RAI 或利用 TG 進行精準監測
甲狀腺素依賴與 QOL	終身完全依賴甲狀腺素補充；醫療成本高；品質可能較差	部分或完全不需補充激素；醫療成本低；品質較佳

個體化放射性碘治療

1. 成人低風險數據的外推與兒童文獻

成人領域已具備 Level I 實證（ESTIMABL2 試驗 Leboulleux et al., NEJM 2022 / Lancet Diabetes Endocrinol 2025 與 IoN 試驗 Mallick et al., Lancet 2025），證實低風險成人 DTC 省略常規 RAI 在無復發生存率（RFS）上不劣於（non-inferior）給予 30 mCi（1.1 GBq）RAI（統合分析 Hazard Ratio 0.96 [0.80–1.15], Yang et al. Front Oncol 2025）。

相對地，一項針對 2,913 例兒童 DTC 患者（平均年齡 14.7 歲）的 Meta 分析（Toraih et al., Surg Oncol 2024；納入 34 項回顧性研究，中位追蹤 7.2 年）顯示，接受 RAI 的兒童復發風險降低了 53.1%（RR 0.47, 95% CI 0.27–0.82, p=0.007）。講者指出該分析包含了許多中度與高風險患者，不能直接套用於低風險兒童。

2. MD 安德森未給予 RAI 隊列與高風險子集

MD 安德森研究（Castellanos et al., JCEM 2025）分析了 93 例未接受術後 RAI 的兒童 PTC 患者（包含單葉切除與全切除術後未給 RAI 者）：

中位追蹤 5.5 年，91%（85/93）的患者在未接受進一步治療下保持無疾病狀態（64 例 ER，21 例 IR 且病灶穩定）。
即使少數出現復發或殘留病灶，後續透過二次手術救援（salvage surgery）仍可成功控制疾病。
中高風險子集（Higher-risk subgroup）：包含 19 例中高風險患者（11 例中風險，8 例高風險；陽性淋巴結中位數為 10 顆，範圍 2–39 顆）。在未給予 RAI 的情況下，84% 的患者仍保持臨床無疾病狀態（14 例 ER，2 例 IR）。
病例分享：一名 15 歲 T3bN1bM0 側頸區淋巴結廣泛轉移的女孩，經由經驗豐富的外科醫師進行徹底清掃後，術後停藥診斷性 123I 掃描完全呈陰性，刺激性 TG < 0.9 ng/mL（TgAb 陰性）。團隊決定省略 RAI，追蹤 10 年至今持續維持無疾病證據（NED）。

3. 放射性碘決策的演變：動態風險分層（Dynamic Risk Stratification, DRS）

講者回顧了 RAI 決策模式的演進（Waguespack & Francis 2010; Waguespack & Wasserman 2018）：

疾病導向（Disease-based, 約 2000 年）：只要診斷為兒童 PTC，一律給予 RAI。
病理導向（Pathology-based）：只要病理報告有淋巴結轉移，一律給予 RAI。
動態風險分層導向（Dynamic Risk Stratification-based, 現行實務）：依據術後進行診斷性掃描與刺激性 TG 時的即時疾病狀態來決定是否治療。若術後檢查顯示無殘留腫瘤，即使先前病理呈陽性，亦可安全地省去 RAI。

對於 BRAF 突變型腫瘤，講者臨床經驗顯示其對 RAI 反應極差，應視為「外科手術疾病」，未來基因型資料將更深入引導 RAI 的個體化決策。

4. 省略常規 RAI 的臨床考量與毒性

遲延給予不影響預後：延後 6 個月至 2 年給予 RAI，不會損害患者的長期生存率，但可避免對不需要的患者給予過度治療。
無證實的生存獲益：在低度與中度風險兒童中，高劑量 RAI 並未展現疾病特異性生存獲益。
避免嚴重併發症：高劑量 RAI 在兒童可引發唾液腺炎（sialadenitis）與唾液腺永久破壞。講者分享一例兒童患者因治療性 RAI 引發嚴重腮腺炎，最終被迫接受腮腺切除術（parotidectomy），並曾長期依賴胃造口（G-tube）灌食。

標靶治療、前輔助治療與再分化治療

1. 兒童 PTC 的致癌驅動基因與美國 FDA 批准藥物

兒童 PTC 的基因景觀與成人不同（CATC 資料庫；Lee et al. JCI 2021; Franco et al. JCO 2022; Nies et al. JCEM 2021）：

融合基因（Fusions）：佔兒童病例的 64.4%（特別是在 < 10 歲幼童），常表現為單一驅動基因、較強的侵襲性（側頸區轉移與肺轉移）。
BRAF V600E：主要見於 > 10 歲的青少年（特別是 14–18.9 歲）。

目前美國 FDA 已批准多項用於甲狀腺癌的標靶藥物，其中多項已獲准用於兒童患者：

選擇性 TRK 抑制劑：Larotrectinib（所有年齡固態腫瘤）、Entrectinib（≥ 1 個月大）、Repotrectinib（≥ 12 歲）。
選擇性 RET 抑制劑：Selpercatinib（≥ 2 歲）、Pralsetinib（≥ 12 歲）。
選擇性 BRAF/MEK 抑制劑：Dabrafenib 聯合 Trametinib（≥ 1 歲 BRAF V600E 突變固態腫瘤）。
多激酶抑制劑與免疫治療：Cabozantinib（≥ 12 歲）、Pembrolizumab（MSI-H/dMMR 或 TMB-H）。

2. 初次手術前的前輔助標靶治療（Neoadjuvant Therapy）

對於初次就診即伴隨巨大、局部侵襲性淋巴結轉移的融合基因陽性兒童，術前使用標靶藥物可縮小腫瘤體積，從而降低手術併發症（如喉返神經損傷、永久性副甲狀腺低落）：

TRK 融合基因病例：15 歲患者接受 Larotrectinib 前輔助治療後，腫瘤顯著縮小並順利完成手術。
RET 融合基因病例：19 歲患者參加 Mark E. Zafereo 醫師主持的臨床試驗（NCT04759911），使用 Selpercatinib 進行術前前輔助治療，展現顯著臨床腫瘤縮小反應。

3. 首次放射性碘治療前的降期治療（Debulking before initial RAI）

NTRK 融合基因伴肺轉移病例（Waguespack et al., JCO Precis Oncol 2022）：一名青少年患者雙肺伴有 > 1 cm 的大尺寸轉移結節。在首次 RAI 前給予 Larotrectinib 治療 6 個月，肺部結節大幅縮小；隨後給予較低劑量的 131I 以避免肺毒性。追蹤 5 年，血清 TG 降至 0.4 ng/mL，僅殘留極微小肺結節。
RET 融合基因彌漫性肺轉移病例：一名青少年患者基線診斷性掃描顯示雙肺高達 40% 的追蹤劑攝取率（tracer uptake）。給予 Selpercatinib 治療後，結構上達成顯著緩解，雙肺攝取率降至 19%，隨後順利且安全地接受了治療性 131I。

4. 再分化治療（Redifferentiation Therapy）與藥物假期（Drug Holidays）

MD 安德森團隊分享了 4 例 NTRK 融合基因陽性兒童患者接受 Larotrectinib 再分化治療的經驗（Castellanos LE, Yedururi S, Waguespack SG, J Endocr Soc 2025）：

2 例放射性碘難治性（RAI-refractory）患者在服用 Larotrectinib 期間進行 131I 治療，治療後掃描（post-treatment scan）顯示強烈的放射性碘攝取再誘導。
關鍵臨床發現：儘管成功恢復了放射性碘攝取，但在給予 131I 後，肺轉移結節並未出現額外的結構性縮小或消除，病灶僅維持穩定或微幅增加。
藥物假期的啟示：在停止 Larotrectinib 標靶治療並平均追蹤 3 年 的過程中，4 例兒童患者均未出現顯著的癌症進展。這提示在兒童患者中，短期給予標靶治療（1 至 2 年）以達到腫瘤體積減滅（debulking），隨後停藥進行長期密切觀察，可能是可行且能減少長期毒性的策略。

5. 進行中的兒童臨床試驗

TRAIT 試驗 (NCT05024929)：評估標靶治療增加轉移性 DTC 放射性碘攝取之效果（再分化）。
LANTERN 試驗 (NCT05783323)：評估 Larotrectinib 增強 NTRK 融合基因 DTC 放射性碘親和力之效果。
RAISE 試驗 (NCT06458036)：評估 Selpercatinib 在 RET 融合基因甲狀腺癌患者給予 RAI 前的前輔助應用。

6. 2000 年與 2026 年兒童乳頭狀甲狀腺癌處置對比

臨床處置維度	約 2000 年傳統模式	2026 年精準醫療模式
手術範疇	一律實施甲狀腺全/近全切除術＋臨床病灶淋巴結清掃	依病灶評估實施全切除術，或選擇性實施甲狀腺單葉切除術＋同側 CND；晚期融合基因病灶可考慮前輔助標靶治療
放射性碘治療	全員給予 131I，且每 6–12 個月重複給予直至病灶消失	基於動態風險分層（DRS）進行選擇性治療；若給予治療，依臨床反應延後或避免二次治療
術後監測	TSH 抑制、血清 TG 監測、超音波、定期常規實施 RAI 掃描	TSH 抑制、高敏感度血清 TG 監測、超音波；不再常規實施 RAI 掃描
治療核心哲學	不惜代價追求治癒（Cure no matter the cost）	追求治癒但避免過度治療（Cure without overtreatment）；秉持「保持冷靜，首要不傷害」（Keep Calm and Primum Non Nocere）

現場問答

問題一：放射性碘治療對卵巢儲備功能（AMH）的影響

提問者： 感謝三位講者的精彩演講。我想請問放射性碘對卵巢儲備功能（ovarian reserve）的影響。是否有考慮測量抗穆氏管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）水平？因為有統合分析顯示放射性碘可能使 AMH 水平下降約 30% 到 40%。對於帶有 2 到 4 顆結節的低至中風險患者，您是否會將此副作用作為不給予放射性碘治療的依據？

Steven G. Waguespack 醫師： 您的觀點非常正確。在我的臨床實務中，避免 AMH 下降的最佳方法就是除非絕對必要，否則 upfront 就不給予放射性碘，或者使用更低的劑量。在考慮給予放射性碘時，我們必須重視這些逐漸被認識到的長期生殖毒性。雖然這些少女未來可能仍有正常月經，但她們可能會在 40 歲左右提早進入更年期。因此， upfront 選擇不治療，是保護她們長期器官功能最重要的一步。

問題二：兒童與成人 DTC/MTC 的生存差異與 TERT 突變

提問者（來自雪梨）： 感謝三位講者。成人與兒童甲狀腺癌的生存率差異非常顯著。我想請教兩個問題：第一，Franco 博士，在您的兒童數據中 TERT 啟動子突變（TERT promoter mutations）的盛行率為何？是否能解釋生存率的巨大差異？

Aime Franco 博士： 在兒童數據中，TERT 突變幾乎是不存在的（non-existent）。但我認為單憑缺乏 TERT 突變無法完全解釋生存率的巨大差異。即使是相同的 BRAF 突變或融合基因，在兒童與成人的生理環境（physiologic milieu）中所引發的腫瘤行為也完全不同。為什麼兒童甲狀腺癌可以廣泛轉移至雙肺，但在整個生命週期中卻幾乎不會導致患者死亡？如果在其他器官系統看到類似的基因突變與廣泛肺轉移，臨床上絕不可能採取主動觀察。這說明甲狀腺濾泡細胞（thyrocyte）獨特的細胞生理學與兒童體內的微環境，發揮了抑制腫瘤惡化的作用，這非常值得深入研究。

提問者追問： 想追問 Waguespack 醫師，在兒童髓質癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）中，是否也能看到與分化型甲狀腺癌（DTC）相同的兒童生存優勢？

Steven G. Waguespack 醫師： 答案是否定的。我們研究過這一點，兒童 MTC（幾乎全由 RET 基因驅動，極少為偶發性）的表現截然不同。MTC 的疾病行為是細胞型態與疾病本質決定（cell-type specific），而不是甲狀腺這個器官保護了兒童。如果兒童 MTC 患者出現肝臟轉移，他們是真的會死於該疾病的。因此對於兒童 MTC，臨床上必須保持高度警惕，其死亡風險遠高於兒童 DTC。

問題三：分子檢測（ThyroSeq / Afirma）在兒童甲狀腺癌的陰性預測值與局限

提問者： 有限的兒童研究顯示，某些分子檢測（如 ThyroSeq）具有高達 95% 的陰性預測值（negative predictive value, NPV）。請問目前商業化提供的 ThyroSeq v3 或 Afirma 檢測是否足以涵蓋兒童甲狀腺癌的基因變異？

Aime Franco 博士： 商業化分子檢測的陰性預測值確有一定參考價值，但絕大多數商業化面板是在成人隊列中進行驗證的。在研究層面，當我們使用成人驗證的商業化面板檢測兒童樣本時，曾有高達 40% 的兒童病例無法檢測出任何驅動基因（no identified driver），因為兒童具有更多獨特且多樣的融合基因（promiscuous fusions）。因此，在兒童群體中直接套用成人驗證的分子檢測面板時必須保持審慎。