Vascular Insulin Resistance and Cardiorespiratory Fitness

會議／場次： ENDO 2026／SY70
短講： SY70-02｜Vascular Insulin Resistance and Cardiorespiratory Fitness
講者： Jane E. B. Reusch, MD

整理稿

導論：心肺耐力作為整合系統的量測指標

主持人：如果時間充裕，我們會在所有演講結束後一併進行提問。接下來非常榮幸介紹我的多年好友與合作夥伴，來自科羅拉多大學（University of Colorado）的 Jane Reusch 醫師。她將為我們帶來關於胰島素阻抗（insulin resistance, IR）與心肺耐力（cardiorespiratory fitness, CRF）的精彩演講。

Jane E. B. Reusch 醫師：首先我要感謝劉振啟（Zhenqi Liu）醫師組織了這個專題場次，並給我機會討論我最熱愛的研究主題。我也要感謝 Steve（Steven Malin 醫師）剛才對相關概念與方法學做了完整的介紹，讓我節省了不少時間。

今天我將從「供需問題」（supply-and-demand issue）的角度來探討胰島素阻抗與心肺耐力。身為一名醫師科學家（physician-scientist），這無疑是世界上最好的工作，我會將這份臨床與科研結合的體會貫穿於今天的演講中。

Slides 延伸補充：講者利益衝突聲明（Disclosure）顯示其擔任 Medtronic 之顧問委員會成員（Advisory Board）。講者任職於科羅拉多大學醫學院（University of Colorado SOM AMC）、羅基山區域退伍軍人醫療中心（Rocky Mountain Regional VA Medical Center），擔任醫學、生物化學暨生物工程學教授、內分泌代謝暨糖尿病學系副主任、Amy Davis 糖尿病與女性健康講座教授，以及 Ludeman 家族女性健康研究中心副主任。講者投影片副標題將此議題比喻為「供應鏈問題」（A Supply Chain Issue）。

正如 Steve 先前所述，生活型態醫學（lifestyle as medicine）與身體活動（physical activity）是降低死亡率的終極聯合療法。為什麼身為臨床醫師必須關注運動？因為無論患者背景存在何種疾病，只要心肺耐力較低，其心血管死亡率（cardiovascular mortality）就會增加約兩倍（twofold increase）。

為什麼會這樣？從人體整合系統生物學（systems biology）的角度來看，當人體面臨運動壓力（exercise stress）時，首先需要肺部正常運作將氧氣傳遞給血紅素（hemoglobin），心臟隨後將攜氧血紅素泵送至全身及外周系統（包括骨骼肌, skeletal muscle），活化線粒體（mitochondria）產生能量，並不斷循環。這項複雜的代謝反應精準地反映了人體的整體生理機能與預後。

第 1 型與第 2 型糖尿病的運動功能受損

在糖尿病環境下，這套整合系統運作得如何？過去數十年來，我們實驗室與 Judy Regensteiner 醫師及 Kristen Nadeau 醫師合作的研究明確指出：這套系統在糖尿病患者體內運作並不順暢。

研究早期招募久坐（sedentary）且尚未停經的第 2 型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）女性受試者（當時受試者的糖化血色素 HbA1C 控制不如現今嚴格）。數據顯示，這群平均年齡 42 歲、無嚴重併發症的久坐女性，其峰值攝氧量（peak oxygen uptake, $\text{VO}_2\text{peak}$ ，透過功率腳踏車測量）平均僅有 17 mL/kg/min。在 42 歲的女性中， $\text{VO}_2\text{peak}$ 為 17 已落入衰弱（frailty）的範圍，這是相當令人警惕的現象。

當這些受試者接受監督式運動訓練（supervised exercise training）後，雖然運動能力有所提升，但訓練後的糖尿病患者表現僅與久坐的正常健康對照組相當，且遠劣於精瘦個體（lean individuals）。此外，這種糖尿病相關的運動功能受損在女性身上比男性更為顯著（women showed a greater defect than men）。

這種缺陷是否在生命早期就已發生？兒科內分泌專家 Kristen Nadeau 醫師在患有肥胖及第 2 型糖尿病的青少年與兒童中觀察到了相同的運動耐受度下降現象，且此現象同樣存在於第 1 型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）患者中。

這引出了一個核心臨床研究問題：在新診斷、無併發症、久坐的第 1 型與第 2 型糖尿病成年人及青少年中，究竟是何種生理機制導致了運動能力下降（decreased exercise capacity）？我們該如何透過理解這些機制來克服運動缺陷？

過去數十年的研究已證實，胰島素阻抗（insulin resistance）與內皮功能障礙（endothelial dysfunction）是導致運動耐力不佳（exercise intolerance）的兩個主要驅動因素。

胰島素增敏、eNOS 信號傳遞與 GLP-1

為驗證上述概念，我們透過高胰島素正血糖鉗夾試驗（hyperinsulinemic-euglycemic clamp）證實，人體內的胰島素敏感性（insulin sensitivity）與以 $\text{VO}_2\text{peak}$ 量測的運動能力之間存在極為顯著且強烈的正相關。

臨床上是否有藥物能改善此現象？我們想到了胰島素增敏劑（insulin sensitizer）。過去研究使用過過氧化物酶體增殖物活化受體 gamma（peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ）配體 rosiglitazone（性質與現今使用的 pioglitazone 類似）。在雙盲安慰劑對照試驗中，第 2 型糖尿病患者接受每日半劑量 rosiglitazone 4 mg 治療 4 個月 後，其 $\text{VO}_2\text{peak}$ 獲得了顯著改善，且運動起始動力學（exercise kinetics，即從靜止狀態轉換至運動初期心率與攝氧量快速升高的適應反應）也得到了修復。

胰島素作用如何將複雜的心代謝挑戰連結在一起？講者過去專注於細胞信號傳遞研究，探討運動刺激與胰島素作用的交會點，重點關注內皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）。eNOS 的上游包含轉錄因子環磷腺苷回應元素結合蛋白（cyclic AMP response element-binding protein, CREB），而 CREB 正是線粒體生成核心調節因子 PGC-1α 的上游調控者。

如 Steve 先前所述，血管壁發生胰島素阻抗時，會阻斷 AKT 向 eNOS 發送信號。我們在動物實驗中剔除或以藥物抑制 eNOS 後，動物呈現出與糖尿病非常相似的表型：基線運動能力下降，且對運動訓練的適應反應受損。eNOS 不僅調節血管運動（vasomotion），更作為 PGC-1α 的上游因子調控線粒體功能與動態變化。

能否在藥物層面繞過胰島素阻抗屏障，直接靶向活化 eNOS 途徑？我們嘗試利用升糖素類似勝肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）途徑。

在研究中，我們使用二肽基勝肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制劑 saxagliptin 阻斷內源性 GLP-1 的降解，以精瘦但具胰島素阻抗的第 2 型糖尿病大鼠模型——Goto-Kakizaki (GK) 大鼠進行實驗：

單純運動訓練 7 天：GK 大鼠血管內的 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）、eNOS 或 PGC-1α 均未出現運動誘發的活化反應。
saxagliptin 治療 7 天 + 運動訓練：完整恢復了整體線粒體生成途徑（mitochondrial-biogenesis pathway）的活化，並成功誘導了線粒體氧化磷酸化蛋白次單元的表達。
saxagliptin 治療 3 週 + 運動訓練：運動訓練帶來的耐力提升效果得到了進一步增強。

為了確認這是否確實由 GLP-1 媒介，實驗室的 Amy Keller 與 Rebecca Scalzo 使用 GLP-1 受體拮抗劑阻斷 GLP-1 信號，結果成功阻斷了運動訓練帶來的生理適應。後續其他研究團隊也發表了類似結果，證實 GLP-1 對骨骼肌適應運動訓練不可或缺。

在轉譯至人類臨床研究時，我們使用第一代 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonist）exenatide 進行試驗。雖然在人類受試者中未觀察到 $\text{VO}_2\text{peak}$ 的直接提升，但觀察到了心臟與血管功能的顯著改善。

心臟灌流與中樞血管硬化

為了深入理解胰島素作用、內皮功能障礙與運動缺陷之間的關聯，我們將焦點轉向心臟與骨骼肌的微血管系統（microvasculature）。糖尿病會特異性地破壞微血管結構與功能。

我們與 Judy Regensteiner 醫師合作，邀請新診斷、血糖控制良好的第 2 型糖尿病患者（HbA1C 僅 6.5%–7%，無臨床心血管併發症）與非糖尿病對照組受試者接受右心導管檢查（right-heart catheterization），並在臨床研究中心騎乘功率腳踏車，即時監測運動過程中的肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure, PCWP）：

運動狀態下的楔壓（PCWP）：糖尿病患者在相對低負荷的運動下，PCWP 即顯著升高，反映出心臟存在一定程度的心肌僵硬（cardiac stiffness）。
心肌灌流分析（Sestamibi 放射性同位素掃描）：在肥胖但無糖尿病的女性中，運動應變能引發良好的心肌灌流適應性增加；然而，在病情輕微的糖尿病女性中，運動誘發的心肌灌流適應完全消失（absent adaptive perfusion response）。（註：Linda Peterson 醫師後續的研究指出，糖尿病女性可能具有較高的基線心肌灌流，因而無法在運動時展現進一步的適應性增加。）
心輸出量（cardiac output）：兩組在運動過程中的心輸出量並無顯著差異。

我們進一步結合心臟磁振造影（cardiac MRI）技術，評估主動脈與中樞動脈硬化度（central arterial stiffness）：

糖尿病患者的主動脈硬化度顯著增加，舒張末期容積（end-diastolic volume）減少了 31%，但心輸出量保持不變。
中樞動脈硬化會破壞心臟、主動脈到末梢器官毛細血管床之間的正常壓力衰減梯度。高壓波形傳遞至外周毛細血管床，會損害毛細血管的功能。

這項發現證實：心臟僵硬與中樞血管硬化確實存在，但心輸出量並未降低，因此單靠心臟異常尚無法完全解釋整體運動耐受力下降，必須進一步探索骨骼肌層面。

骨骼肌線粒體悖論

在骨骼肌研究中，我們評估了巨觀血流、組織級毛細血管灌流以及線粒體功能。線粒體功能的評估分為體內（in vivo）與體外（in vitro）兩種方式：

體內（In vivo）評估——磷-31 磁振譜（³¹P-MRS）：
- 測量運動後磷酸創肌素復原時間（phosphocreatine recovery）、ATP 重生速率與整體氧化通量（oxidative flux）。
- 結果與 Mary-Elizabeth Patti 及 Gerald Shulman 團隊的報導一致：糖尿病患者的磷酸創肌素復原受損、ATP 重生時間延長，體內氧化通量顯著降低。
體外（In vitro）評估——肌肉活檢與 Oroboros 高解析度呼吸測量儀（high-resolution respirometry）：
- 進行骨骼肌活檢（muscle biopsy），直接測量線粒體呼吸能力（mitochondrial respiratory capacity）。
- 驚人發現（線粒體悖論）：離體測得的線粒體呼吸能力在糖尿病患者與對照組之間幾乎沒有差異，且肌纖維型態（muscle-fiber type）亦無改變。

這種「體內功能下降，但離體組織能力完好」的現象被稱為骨骼肌線粒體悖論（skeletal-muscle mitochondrial paradox）。這強烈提示：離體線粒體本身是健康的，體內功能受限是因為外周血流灌流不足或氧氣傳遞受阻，導致線粒體在體內無法獲得足夠氧氣。

NIRS、補充氧氣與代謝反射

我們採用近紅外光譜學（near-infrared spectroscopy, NIRS）評估骨骼肌組織的氧合血紅素（oxyhemoglobin）與脫氧血紅素（deoxyhemoglobin）：

正常情況下，運動起始時氧合血紅素下降、脫氧血紅素上升，且脫氧血紅素與 $\text{VO}_2\text{peak}$ 呈高度相關。
在糖尿病患者中，NIRS 數據呈現高度離散的散佈圖（scatterplot），顯示骨骼肌內部存在灌流異質性（heterogeneous perfusion），同時分佈著低氧壓區與高氧壓區。

為驗證組織缺氧假說，我們設計了一個實驗：給予糖尿病受試者高濃度補充氧氣（supplemental oxygen）。

正常生理情況下，若組織不缺氧，給予補充氧氣會引發高氧性血管收縮（vasoconstriction）；
實驗結果：給予糖尿病患者補充氧氣後，受試者骨骼肌的微血管灌流反而顯著增加，這證實運動中的骨骼肌組織處於實質缺氧狀態（tissue hypoxia）。

這項現象與代謝反射（metaboreflex）失調有關：

運動開始時，肌肉代謝反射應增加交感神經張力（sympathetic tone），收縮非運動器官的血管，並透過局部信號擴張工作肌肉的血管以增加血流。
糖尿病患者基線交感張力偏高（伴隨輕微自主神經病變, autonomic neuropathy），導致這套局部血管擴張機制失靈。
實驗證實，僅給予 5 分鐘的補充氧氣，即可顯著改善糖尿病患者體內線粒體氧化磷酸化通量（in vivo mitochondrial oxidative phosphorylation flux）。

為了更精準地評估骨骼肌血流與氧供，我們與 Aaron England 醫師合作開發了多參數磁振造影技術 vPIVOT（Velocity and Perfusion, Intravascular Venous Oxygen saturation and T2*），能同步非侵入性地量測動靜脈血流波形、肌肉區域特異性灌流與氧抽取率（oxygen extraction）。

骨骼肌細胞外基質

除了血流與線粒體，骨骼肌的微觀架構是否也參與其中？血管與肌肉細胞之間的細胞外基質（extracellular matrix, ECM）是否阻礙了物質交換？

David Wasserman 團隊與 Lee Kang 醫師過去的研究顯示，骨骼肌 ECM 過度堆積會損害胰島素作用；Sarah Lessard 團隊則指出膠原蛋白（collagen）沉積會降低動物模型的 $\text{VO}_2\text{peak}$ 。

我們由研究生 Nicholas Hulett 領導進行研究，分析第 2 型糖尿病受試者接受為期 10 天單腿運動訓練（single-leg 10-day exercise training） 前後的肌肉活檢組織：

膠原蛋白（Collagen）：糖尿病患者基線膠原蛋白略有增加，且膠原蛋白含量越高，葡萄糖處置/灌注率（glucose infusion rate, GIR）越低；但 10 天短期訓練對膠原蛋白改變不大。
彈性蛋白（Elastin）：我們首次發現，腓腸肌（gastrocnemius muscle）中的彈性蛋白含量與 GIR 以及 $\text{VO}_2\text{peak}$ 均呈顯著負相關（彈性蛋白越高，胰島素敏感性與心肺耐力越差）。
肌萎縮素與整體基質（Dystrophin & Overall Matrix）：基質總量較少時，磷酸創肌素轉化速度（phosphocreatine turnover velocity）更快。

這項研究證實，骨骼肌細胞外基質的重塑與僵硬化，是造成「血管缺乏彈性（vascular inflexibility）」與「線粒體悖論」的重要結構因素。

運動訓練異質反應與進行中研究

在對糖尿病患者實施運動訓練干預後，數據呈現出明顯的瀑布圖（waterfall plot）：部分患者運動後各項指標顯著改善（Responders），部分患者則改善甚微（Non-responders）。

如果單看胰島素敏感性改善的個體，其血糖反應或線粒體功能是否一致？答案依然是離散的散佈圖：

對於肌肉活檢中的線粒體功能，幾乎所有受試者經過訓練後都展現出良好的線粒體適應（mitochondrial response）；
因此，「反應者（Responder）」的定義完全取決於所觀察的臨床終點（endpoint）。某些個體主要表現為胰島素敏感性與線粒體生成提升，另一些個體則主要表現為 $\text{VO}_2\text{peak}$ 或內皮功能的改善。

目前我們正與劉振啟醫師合作，利用超音波微氣泡（microbubbles）成像技術，深入探討胰島素是否能透過活化 eNOS 途徑來改善骨骼肌的營養性血流（nutritive blood flow）及運動耐受力。

此外，透過在胰島素輸注前後進行骨骼肌活檢，我們正在評估線粒體對胰島素的代謝彈性（mitochondrial flexibility, 即線粒體對 ADP 的敏感性以及在底物利用上於脂質與碳水化合物之間的切換能力）。

總結：糖尿病透過降低 eNOS 活性與阻斷胰島素作用，顯著削弱了個體的心肺耐力與運動功能；而運動訓練能夠朝相反的方向推動這些生理過程。我們提出「代謝或血管缺乏彈性（metabolic or vascular inflexibility）」作為此現象的核心機制。未來研究團隊將進一步探索神經系統對血管與代謝的調控。

現場問答

提問與討論（問答時段說明）

主持人：感謝 Jane Reusch 醫師的精彩演講。為了有效利用時間，本場次（SY70-02）演講結束後不單獨進行現場提問，請大家將問題保留至第三位演講者發表完畢後的聯合問答時段（joint question period，相關現場問答紀錄請參見專題 SY70-03 整理稿）。